Vitamina D e Pancreas

Stato della vitamina D e integrazione orale di vitamina D

in pazienti affetti da pancreatite cronica e cancro al pancreas

 

TRADUZIONE CHROME dello studio – FONTE ORIGINALE   Dal sito Research Gate

Corrispondenza: Prof.Dr. R. Klapdor, Unità interna, Rothenbaumchaussee 5, 20148 Amburgo, Germania. E-mail: Prof.Klapdor@t-online.de

Astratto

L’insufficienza pancreatica esocrina dovuta a pancreatite cronica può provocare, a seconda del grado di insufficienza, una diminuzione del livello sierico di 25-idrossivitamina D (25 (OH) D). Tuttavia, i dati in letteratura riguardanti il ​​tasso e l’entità della carenza di vitamina D nel cancro del pancreas con o senza precedente resezione del pancreas, sono molto rari, in particolare per quanto riguarda la questione di come integrare questi pazienti con vitamina D.

Negli ultimi anni, vitamina D viene sempre più discusso come un fattore coinvolto non solo nelle malattie muscolo-scheletriche ma anche nelle malattie cardiovascolari e autoimmuni, nello sviluppo del cancro, nel diabete mellito e nella mortalità generale.

Pazienti e metodi:

In tutto, 248 pazienti ambulatoriali (n = 140 pazienti affetti da insufficienza pancreatica esocrina dovuta a pancreatite cronica, cancro del pancreas con / senza precedenti resezioni del pancreas n = 108 pazienti senza malattia pancreatica), abbiamo misurato le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D mediante chemioluminescenza metodo.

Inoltre, in 91 di questi pazienti (n = 65 pazienti pancreatici, n = 26 controlli), abbiamo iniziato l’integrazione con vitamina D per via orale in combinazione con consigli dietetici e un’adeguata sostituzione con preparazioni di enzimi pancreatici, seguita da siero 25 (OH) D successivo determinazioni.
Le dosi orali di vitamina D variavano da 1000 UI al giorno oltre 1 × 20000 UI a settimana, o 2-3 volte 20000 UI a settimana fino a 20000 UI al giorno in singoli pazienti, a seconda della malattia sottostante e del grado stimato di cattiva digestione / malassimilazione.

Inoltre, in uno studio pilota le vitamine A ed E sono state misurate nel siero rispettivamente di 121 e 105 di questi pazienti (risp.) (Metodo HPLC).

Risultati:

Le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D erano <30 ng / ml nel 93% dei pazienti con malattie pancreatiche, <20 ng / ml nel 77,9%, <10 ng / ml nel 32,1% e <4 ng / ml nel 9,3 %. I risultati erano paragonabili a quelli nei pazienti affetti da pancreatite cronica e quelli con malattia del tumore del pancreas, con o senza una precedente resezione del tumore (n = 51 procedura di Whipple, n = 11 resezione sinistra, n = 9 duodeno-pancreatectomia totale). Dati simili sono stati trovati anche nei controlli, solo leggermente superiori.

Contrariamente ai dati sulla vitamina D, tuttavia, la determinazione delle vitamine A ed E nel siero ha portato a valori entro l’intervallo normale per la maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi, suggerendo che una diminuzione dell’assorbimento di vitamina D sia almeno una ragione per spiegare le basse concentrazioni sieriche di vitamina D nei pazienti con malattie del pancreas.

L’integrazione individuale con vitamina D orale in tutti i pazienti studiati (n = 91) ha determinato un aumento delle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D nel range normale (14,2 ± 5,8 fino a 42,3 ± 12 nei controlli, 11,9 ± 7,4 fino a 46,6 ± 15,7 in pazienti con malattie del pancreas).

I dati di un sottogruppo di pazienti con integrazione continua a lungo termine, tuttavia, suggeriscono che alcuni pazienti con malattie del pancreas potrebbero aver bisogno di un’integrazione di vitamina D significativamente più alta, fino a 20000 UI al giorno nei singoli pazienti, rispetto ai controlli.

Conclusione:

I risultati dimostrano che la carenza di vitamina D è un problema comune nei pazienti che soffrono di insufficienza pancreatica esocrina per vari motivi, nonché nei nostri controlli. Oltre a un’esposizione insufficiente al sole, l’insufficienza pancreatica esocrina e un assorbimento troppo basso di vitamina D con il cibo sembrano rappresentare le cause principali di un basso 25 (OH) D sierico. In quasi tutti i pazienti, l’insufficienza pancreatica esocrina dovuta a pancreatite cronica, cancro del pancreas e / o chirurgia pancreatica può provocare, a seconda del grado di insufficienza, concentrazioni sieriche ridotte di 25-idrossivitamina D [25 (OH) D]. È noto che la vitamina D liposolubile ha effetti sul metabolismo osseo. Negli ultimi anni, è anche sempre più discusso come un fattore coinvolto nelle malattie cardiovascolari, malattie autoimmuni, sviluppo del cancro, diabete mellito di tipo 1 e 2 e mortalità generale ( 1 – 8 ).

 

In letteratura sono presenti solo pochissimi articoli incentrati su questo argomento. La maggior parte di loro riferisce su singole osservazioni o piccoli gruppi di pazienti. I risultati differiscono in una certa misura, alcuni autori riportano concentrazioni sieriche normali di 25 (OH) D, alcuni a livelli ridotti in pazienti pancreatici, in una certa misura anche in correlazione a livelli ridotti di elastasi pancreatica nelle feci come indicatore di insufficienza pancreatica esocrina ( 9 – 14 ). Alcuni medici quindi cercano di prevenire o trattare la carenza di vitamina D nei pazienti pancreatici raccomandando l’integrazione di vitamina D.

Sebbene alcuni casi clinici, così come i risultati in pazienti affetti da fibrosi cistica ( 15 , 16), potrebbe suggerire che potrebbe essere possibile integrare la vitamina D in questi pazienti con l’integrazione orale, la maggior parte dei medici in Germania generalmente consiglia l’applicazione parenterale di vitamina D sotto forma di cosiddetti preparati ADEK (10.000 UI di vitamina D per iniezione) ( 17 ), oltre al consiglio di prevenire l’insufficienza di vitamina D aumentando l’esposizione alla luce solare e aumentando l’assunzione di vitamina D attraverso il consumo, ad esempio , di pesce, noto per avere un contenuto di vitamina D relativamente elevato.

Tuttavia, le nostre recenti determinazioni pilota del siero 25 (OH) D in pazienti affetti da malattie pancreatiche croniche hanno suggerito che le iniezioni intramuscolari (im) di preparati ADEK disponibili in commercio non erano in grado di aumentare le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D nel range normale somministrato ogni 2-4 settimane in questi pazienti (ovvero 10.000 UI o 2 × 10.000 UI al mese) ( 18 ).

Pertanto abbiamo avviato uno studio prospettico sulla velocità e l’entità delle concentrazioni sieriche ridotte di 25 (OH) D in pazienti affetti da deficit esocrino a causa di pancreatite cronica e cancro del pancreas con / senza precedente intervento chirurgico al pancreas. Nella seconda parte di questo studio, abbiamo esaminato la possibilità di aumentare i livelli sierici nell’intervallo normale mediante l’integrazione di vitamina D per via orale oltre ai consigli dietetici e all’adeguata applicazione degli enzimi pancreatici durante i pasti. Lo scopo principale in questo contesto è stato quello di rispondere alla domanda su in quale misura e in quanti pazienti i livelli sierici potessero essere normalizzati senza rischio di effetti collaterali indesiderati.

Pazienti e metodi

Pazienti.

I pazienti, tutti ambulatoriali, sono stati classificati in base alla loro diagnosi in due gruppi principali: a) pazienti affetti da insufficienza pancreatica esocrina: n = 103 a causa di cancro del pancreas (n = 51 dopo precedente resezione di Whipple o di Whipple preservante il piloro; n = 9 dopo precedente duodenopancreatectomia totale; n = 11 dopo resezione della cauda; n = 22 di questi pazienti senza segni di tumore dalla precedente resezione del tumore), n = 37 affetti da pancreatite cronica. Tutti questi pazienti sono stati trattati con i cosiddetti farmaci enzimatici pancreatici al fine di migliorare i loro segni clinici di insufficienza pancreatica esocrina (comprovata diminuzione dell’elastasi pancreatica nelle feci) come perdita di peso corporeo, diarrea e meteorismo.

In 14 di questi pazienti, è stato anche possibile misurare le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D nel corso di un precedente trattamento con preparazioni ADEK applicate per via intramuscolare (nella maggior parte dei pazienti a intervalli mensili) contenenti: 10.000 UI di vitamina D, 100.000 UI di vitamina A, 100 UI di vitamina E e 10 mg di vitamina K per iniezione.

Determinazioni di 25 (OH) D nel siero.Il siero 25 (OH) D è stato determinato in: gruppo I, in tutti questi pazienti in uno stato senza supplementazione di vitamina D per via orale e / o intramuscolare; gruppo II, in n = 65 dei pazienti con insufficienza pancreatica esocrina (n = 51 gruppo cancro del pancreas, n = 14 gruppo pancreatite cronica) nonché in n = 26 dei pazienti del gruppo di controllo dopo integrazione di vitamina D per via orale al fine di indagare la possibilità di aumentare la concentrazione sierica di 25 (OH) D nel range normale (> 30 ng / ml di siero) in questi pazienti mediante integrazione orale di vitamina D; gruppo III, in n = 46 di questi pazienti (n = 36 affetti da insufficienza pancreatica esocrina (n = 24 gruppo cancro pancreatico,

Determinazioni pilota aggiuntive delle vitamine solubili in acidi grassi A ed E.Quando abbiamo scoperto che la carenza di vitamina D è un problema comune nei nostri pazienti affetti da insufficienza esocrina e che queste carenze potevano essere trattate efficacemente con l’integrazione orale di vitamina D, abbiamo determinato simultaneamente le concentrazioni sieriche di altre vitamine liposolubili, vale a dire vitamina A ed E, in questi pazienti come studio pilota per la pianificazione di indagini future. All’interno di questo articolo, riportiamo questi dati nella misura in cui questi risultati possono contribuire a rispondere alla domanda se la carenza di vitamina D nei nostri pazienti pancreatici possa essere spiegata da un basso apporto orale di vitamina D, ridotta digestione / riassorbimento intestinale dovuto a insufficienza pancreatica esocrina oa causa di una combinazione di entrambi i fattori.

Integrazione orale di vitamina D.Per l’integrazione orale con vitamina D, abbiamo utilizzato preparati di vitamina D disponibili in commercio (Vigantoletten® 1000 UI, Merck Pharma GmbH, Germania; Dekristol® 20.000 UI, mibe GmbH, Germania). La quantità di vitamina D è stata somministrata per via orale durante la colazione in relazione alle concentrazioni sieriche misurate durante l’integrazione al fine di aumentare i livelli sierici a più di 30 ng / ml nel gruppo II e nei pazienti del sottogruppo III al fine di raggiungere siero stabile 25 ( Concentrazioni OH) D nel range normale. Le dosi orali variavano da 1.000 UI al giorno oltre 1 × 20.000 UI a settimana, o 2-3 volte 20.000 UI a settimana fino a 20.000 UI al giorno in singoli pazienti, a seconda della malattia sottostante e del grado stimato di cattiva digestione / malassimilazione.

Determinazioni di laboratorio. Siero 25 (OH) D è stato determinato utilizzando un metodo di chemoluminescenza (Liaison®, range normale 30-100 ng / ml); le vitamine A ed E sono state determinate utilizzando HPLC (range normale per vitamina A 0,2-1,2 mg / l, per vitamina E 5-18 mg / l) (Thermo HPLC Spectra Systems (Thermo Fischer Scientific Inc., USA), colonna Machery + Nagel Nr.720051.30 (GmbH & Co, Düren, Germania), reagents Chrom Systems Inc., Boynton Beach, USA). Tutti i metodi sono stati utilizzati di routine per la determinazione di queste vitamine nel laboratorio dei dottori Fenner e Partner ad Amburgo.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risultati

I risultati sono presentati in relazione ai gruppi di pazienti studiati.

Gruppo I)

Concentrazioni sieriche basali di 25 (OH) D in pazienti con malattia pancreatica e nei controlli (n = 248). Secondo la figura 1le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D sono risultate inferiori al normale nella maggior parte dei pazienti affetti da cancro al pancreas e pancreatite cronica. A seconda del cut-off utilizzato, la 25 (OH) D sierica era <30 ng / ml nel 94,2% e <10 ng / ml nel 30,1% dei pazienti con cancro del pancreas e rispettivamente 86,5% e 37,8% nel gruppo di pazienti con pancreatite cronica. Sorprendentemente, tuttavia, nei nostri controlli senza segni clinici di malattia pancreatica abbiamo riscontrato una situazione piuttosto simile. Nell’87% abbiamo trovato concentrazioni sieriche di 25 (OH) D <30 ng / ml e nel 26,9% <10 ng / ml. I valori mediani sono solo leggermente più alti nei controlli rispetto ai pazienti con malattia pancreatica: 17,5 ± 9,7 nei controlli vs. 14,0 ± 7,7 e 15,6 ± 13,6 rispettivamente per i gruppi cancro pancreatico e pancreatite cronica.

Gruppo II)

Normalizzazione del siero 25 (concentrazione di OH D mediante integrazione orale di vitamina D. Secondo la Figura 2 è stato possibile normalizzare la concentrazione sierica di 25 (OH) D regolando individualmente l’assunzione orale di vitamina D in quasi tutti i pazienti integrati e controlli (valori medi: da 14,2 ± 5,8 ng / ml a 42,3 ± 12,0 ng / ml nei controlli e da 11,9 ± 5,4 ng / ml a 46,6 ± 15,7 ng / ml nei pazienti pancreatici). Ciò era possibile anche nei pazienti operati mediante resezione di Whipple o duodenopancratectomia totale ( Figura 3). Gli effetti collaterali clinici dell’integrazione non sono stati riportati e non sono stati rilevati dalle determinazioni del calcio sierico o da altre determinazioni di laboratorio di routine. La Figura 4 mostra quattro esempi tipici per la normalizzazione delle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D mediante integrazione orale di vitamina D durante i periodi invernali ed estivi .

Gruppo III)

Assunzione orale di vitamina D in relazione alle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D allo stato stazionario. Secondo la figura 5, dimostrando i risultati in pazienti e controlli già trattati per un periodo più lungo con vitamina D per via orale al fine di mantenere le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D in un range normale tra 30-50 ng / ml, i dati nel gruppo di controllo suggeriscono un positivo correlazione tra l’assunzione orale di vitamina D compresa tra 7.000 e 60.000 UI a settimana (da 1.000 a 8.570 UI / giorno) e concentrazioni sieriche di 25 (OH) D allo stato stazionario comprese tra 30-35 ng / ml fino a 70 ng / ml in condizioni di completamento a termine. Questi dati sono correlati ai dati pubblicati da uno studio interventistico ( 19). Per quanto riguarda i pazienti affetti da pancreatite cronica e cancro del pancreas, i dati della Figura 5 suggeriscono che maggiori quantità di supplementazione orale di vitamina D sembrano essere necessarie per almeno alcuni dei pazienti con malattia pancreatica rispetto ai controlli nel nostro studio ea i dati di Hathcock et al. ( 19 ): in tre dei nostri pazienti con cancro del pancreas avevamo bisogno di 140.000 UI a settimana (20.000 UI al giorno) per ottenere concentrazioni sieriche comprese tra 30-50 ng / ml 25 (OH) D.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentrazioni sieriche di vitamina A ed E in pazienti con malattia pancreatica e controlli: uno studio pilota. La Figura 6 dimostra chiaramente che le concentrazioni sieriche di vitamina A, così come le concentrazioni sieriche di vitamina E erano nel range normale nei controlli e nel 99% e nel 98% dei pazienti con malattia pancreatica, in contrasto con il tasso molto alto di diminuzione del livello sierico per l’altra vitamina liposolubile, la 25 (OH) D sierica, in entrambi i gruppi. Le concentrazioni sieriche medie erano 13,8 ± 6,8 ng/ml per la vitamina D in questi pazienti e 0,49 ± 0,2 mg/l per la vitamina A e 8,6 ± 4,3 mg/l per la vitamina E.

Di conseguenza, cercando correlazioni tra le concentrazioni sieriche delle tre vitamine liposolubili A, D ed E non siamo stati in grado di rilevare alcuna correlazione tra di loro.

Una situazione simile per quanto riguarda le concentrazioni sieriche delle vitamine A, D ed E l’abbiamo riscontrata anche in 14 pazienti con un precedente periodo di supplementazione intramuscolare di ADEK: concentrazioni ridotte per siero 25 (OH) D in più del 90% dei pazienti, in contrasto con le concentrazioni sieriche di vitamina A nel range normale e le concentrazioni di vitamina E abbassate non più del 25% ( Figura 7 ).

Discussione

Il metabolismo della vitamina D è sempre più discusso non solo nelle malattie muscolo-scheletriche, ma sempre più prove suggeriscono anche associazioni rispetto a immunologia, prevenzione dei tumori e oncologia, malattie depressive, malattie cardiache, nonché resistenza all’insulina nel diabete mellito di tipo 1 e 2 ( 1 – 8). La luce solare e l’apporto alimentare rappresentano le principali fonti di vitamina D. Presupposto per un fisiologico assorbimento intestinale della cosiddetta vitamina D liposolubile è una normale digestione dei grassi, che richiede acidi biliari e una fisiologica funzione esocrina pancreatica. Nonostante alcuni dati contraddittori negli anni 1980 e 1990 riguardanti pazienti con pancreatite cronica o singoli pazienti dopo duodenopancreatectomy totale ( 9 – 11 , 14 ), più recenti studi suggeriscono inferiore siero 25 (OH) le concentrazioni di D in pazienti con pancreatite cronica rispetto ai controlli e che l’insufficienza pancreatica esocrina sembra rappresentare un fattore che contribuisce (12 , 13 ). Sebbene le segnalazioni di casi evidenzino la possibilità di aumentare le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D nel range normale in singoli pazienti, la raccomandazione generale era di integrare la vitamina D con iniezioni intramuscolari, se necessario. In Germania negli ultimi decenni, i medici hanno favorito i cosiddetti preparati di ADEK disponibili in commercio ( 17 ), anche se non c’era nemmeno un singolo studio clinico che usasse l’ADEK e quindi anche nessuno studio che dimostrasse un effetto significativo sulle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D di le preparazioni di ADEK disponibili in commercio fornite a questi pazienti.

 

 

Inoltre, le preparazioni ADEK disponibili in commercio fino ad oggi non contenevano più di 10.000 UI di vitamina D per iniezione intramuscolare. 10.000 UI ogni quattro o anche ogni due settimane sembrano essere una dose piuttosto bassa, poiché studi recenti su pazienti affetti da fibrosi cistica, ad esempio, hanno dimostrato che l’integrazione orale con 800 UI al giorno non era in grado di aumentare le concentrazioni sieriche basse di 25 (OH) D in questi pazienti ( 20 ), inoltre, per gli adulti normali, oggi viene proposta un’integrazione giornaliera con 800 UI ( 21 ). Anche le dosi giornaliere di 2.000-4.000 UI di vitamina D vengono sempre più discusse.

Di conseguenza non è sorprendente che abbiamo trovato basse concentrazioni sieriche di 25 (OH) D nella maggior parte dei nostri pazienti integrate con iniezione intramuscolare di ADEK ogni quattro settimane (in alcuni casi anche ogni due settimane) [vedere ( 18 ) e Figura 7 ].

Questa situazione ci ha motivato a indagare la possibilità di un’efficace integrazione orale nei nostri pazienti con insufficienza pancreatica esocrina dovuta a pancreatite cronica o cancro del pancreas con / senza precedente intervento chirurgico resettivo pancreatico e per confrontare questi risultati con quelli del nostro gruppo di controllo, vale a dire pazienti ambulatoriali senza segni di disfunzione pancreatica esocrina e senza malattie del pancreas nella loro storia.

Da un lato, i nostri dati confermano che le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D sono inferiori al normale nella maggior parte dei nostri pazienti con malattie del pancreas in misura maggiore o minore. Poiché anche le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D nei controlli erano basse, quasi paragonabili a quelle dei pazienti con malattia pancreatica, i nostri dati suggeriscono che i livelli nei pazienti non possono essere spiegati da maldigestione / malassorbimento da soli, ma devono anche derivare da altri fattori, come un basso assorbimento di vitamina D nella dieta e / o una bassa esposizione al sole ( 21 ). Tuttavia, secondo la Figura 5, i nostri risultati suggeriscono anche che un basso assorbimento alimentare e / o una bassa esposizione alla luce solare non spiegheranno da sole le basse concentrazioni sieriche di 25 (OH) D. I risultati nella figura 7suggeriscono che i pazienti affetti da pancreatite cronica o disfunzione esocrina pancreatica dovuta a cancro del pancreas e / o resezione pancreatica sembrano aver bisogno di quantità maggiori di supplementazione orale di vitamina D per raggiungere concentrazioni sieriche di 25 (OH) D in un intervallo tra 30-50 ng / ml rispetto ai controlli, fino al 20 ° volte. Questa conclusione che bassi livelli sierici di vitamina D nel siero possano anche essere correlati al grado di disfunzione esocrina è supportata da dati in letteratura che suggeriscono una relazione tra la velocità di diminuzione delle concentrazioni sieriche di vitamina D e l’entità dell’insufficienza pancreatica esocrina ( 13 ).

D’altra parte, i nostri risultati dimostrano che nel sottogruppo di pazienti con integrazione orale di vitamina D, l’assunzione orale è stata in grado di aumentare le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D in tutti i controlli, così come in quasi tutti i pazienti con malattia pancreatica al di sopra del valore inferiore del range di riferimento ( Figura 2), ad eccezione di due pazienti in cui la dose di integrazione non era ancora stata aggiustata in base ai livelli sierici al momento della valutazione dei dati presenti. Con l’obiettivo di normalizzare i livelli sierici, l’integrazione dell’assunzione orale di vitamina D è stata combinata con un’adeguata consulenza nutrizionale da parte di dietologi, con un adeguato dosaggio di preparati di enzimi pancreatici, orientata ai reclami del paziente di comportamento delle feci, flatulenza e peso corporeo, e con un aggiustamento del dosaggio iniziale della supplementazione di vitamina D secondo i seguenti test sierici.

In singoli pazienti con malattie del pancreas era certamente necessaria una supplementazione giornaliera di vitamina D fino a 20.000 UI ( Figura 5 ). Tuttavia, non abbiamo notato alcun effetto collaterale nei nostri pazienti da un lato, e dall’altro ci sono prove sufficienti in letteratura che indicano che l’integrazione di vitamina D fino a più di 20.000 UI di vitamina D al giorno non si tradurrà in – effetti negli adulti normali e che gli effetti collaterali rappresentano anche eventi molto rari nel caso di integrazione di vitamina D fino a 40.000 UI al giorno ( 18 ).

Infine, i nostri risultati dimostrano che l’integrazione di vitamina D per via orale ha portato alla normalizzazione delle concentrazioni sieriche di 25 (OH) D non solo nei pazienti con pancreatite cronica o cancro del pancreas, ma anche nel sottogruppo di pazienti con cancro del pancreas con resezione del pancreas nella loro storia , sia nei pazienti dopo chirurgia Whipple o piloro preservante Whipple sia nei pazienti dopo duodenopancreatectomia totale ( Figura 3b ).

Riassumendo, i nostri dati indicano che l’integrazione orale di vitamina D sembra essere praticabile in quasi tutti i pazienti affetti da insufficienza pancreatica esocrina, senza effetti collaterali. Sulla base di questi dati e della recente letteratura che suggerisce una crescente evidenza di un ruolo rilevante della vitamina D in aree diverse dalle malattie muscolo-scheletriche, si dovrebbe discutere se includere le determinazioni di vitamina D nel siero e le successive integrazioni di vitamina D nel lavoro di routine in pancreatologia e soprattutto nel campo dell’oncologia pancreatica.

Ricevuto il 9 aprile 2012.
Revisione ricevuta il 20 aprile 2012.
Accettato il 23 aprile 2012.
Copyright © 2012 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), Tutti i diritti riservati