Ascorbato endovenoso come agente chemioterapico citotossico tumorale
26 anni di oscurantismo della ricerca

Per tutti quei medici, e soprattutto agli Oncologi, che leggeranno per caso questo studio che è stato accettato nel 24 August 1994, Disponibile online dal 23 June 2004 facciamo una riflessione 26 anni dopo. Non è concepibile ignorararlo ancora a lungo per i casi di tumore, mettiamolo in pratica!

 

 

NH RIORDAN, HD RIORDAN, X. MENG, Y. LI e JA JACKSON *
Progetto RECNAC, Bio-Communications Research Institute, 3100 N. Hillside, Wichita, Kansas 67219,
* Graduate School, Wichita State University, 1845 N. Fairmount, Wichita, Kansas 67260-0004, USA

Abstract 

L’acido ascorbico e i suoi sali (AA) sono preferenzialmente tossici per le cellule tumorali in vitro e in vivo. Dato in dosi sufficientemente elevate da mantenere le concentrazioni plasmatiche al di sopra dei livelli che si sono dimostrati tossici per le cellule tumorali in vitro, l’AA ha il potenziale per uccidere selettivamente le cellule tumorali in modo simile ad altri agenti chemioterapici citotossici tumorali.
La maggior parte degli studi su AA e cancro fino ad oggi non hanno utilizzato dosi sufficientemente elevate di AA per mantenere le concentrazioni plasmatiche citotossiche di AA.
Vengono presentati dati che dimostrano la capacità di sostenere i livelli plasmatici di AA nell’uomo al di sopra dei livelli tossici per le cellule tumorali in vitro e suggeriscono la fattibilità dell’uso dell’AA come agente chemioterapico citotossico.

introduzione

I farmaci citotossici iniziarono a essere considerati costantemente efficaci per la terapia di alcuni tumori intorno al 1950 (1). Un grande salto nel tasso di guarigione per diversi tipi di cancro – in particolare infanzia, leucemia linfoblastica acuta, malattia di Hodgkin e tumori ai testicoli – è stato osservato tra il 1950 e il 1990 (dallo 0% per tutti nel 1950 al 75%, 80% e 90% rispettivamente ) (2). Altri tipi di cancro relativamente comuni (3), inclusi testa e collo, intestino crasso, stomaco, pancreatico, fegato, cervicale e melanoma, per la maggior parte rimangono refrattari alla chemioterapia citotossica, con e senza chemioterapia adiuvante, senza dimostrabilità prolungamento della vita (2).

Anche se il termine “chemioterapia” generalmente include agenti ormonali e citotossici, questa discussione è limitata agli agenti citotossici. Che si tratti di agenti alchilanti, antimetaboliti o antibiotici, il razionale per l’uso di agenti chemioterapici nel trattamento della neoplasia è quello di indurre preferenzialmente citotossicità delle cellule maligne. A causa delle somiglianze tra cellule normali e maligne – entrambe nate dallo stesso ospite una dose chemioterapica citotossica per le cellule tumorali può anche essere tossica per le cellule normali.
Gli oncologi devono spesso spingere i limiti degli effetti collaterali tossici accettabili per effettuare una remissione. Idealmente, dovrebbe esserci un ampio divario tra la dose più bassa richiesta per l’efficacia e la dose più alta di tossicità per il paziente.
Gli effetti avversi della chemioterapia includono perdita di capelli, nausea e vomito, tossicità cardiaca e tumori secondari (4). Una delle manifestazioni tossiche più comuni di molti agenti citotossici è la soppressione del midollo osseo (2) che può portare a soppressione immunitaria e disfunzioni ematopoietiche. Poiché le complicanze infettive sono una delle principali cause di morte nei pazienti oncologici (5), è necessario indagare sul loro valore chemioterapico più composti non tossici per l’ospite, in particolare composti privi di qualità immunosoppressive.

Esiste un contenuto di catalasi 10-100 volte maggiore nelle cellule normali rispetto alle cellule tumorali (6). Questo potenzialmente crea un ampio divario tra la dose tossica per le cellule normali e per le cellule tumorali degli agenti che inducono la generazione di perossido di idrogeno.

L’acido ascorbico e i suoi sali (AA) sono preferenzialmente tossici per le cellule tumorali in vitro (6 – 13) e in vivo (14 – 19). È stato dimostrato che questa citotossicità preferenziale è correlata alla generazione di perossido di idrogeno intracellulare (6,8,14). L’AA appartiene quindi ad una classe di sostanze che, somministrate al dosaggio corretto, possono indurre preferenzialmente citotossicità delle cellule tumorali con effetti tossici trascurabili per l’ospite.

Questa comunicazione dimostrerà che concentrazioni plasmatiche di AA superiori a quelle richieste per uccidere il 100% delle cellule tumorali in vitro possono essere mantenute nell’uomo e che tali livelli possono generalmente essere ottenuti solo mediante somministrazione endovenosa di AA. Proponiamo che l’AA per via endovenosa, somministrata in dosi sufficienti per raggiungere concentrazioni plasmatiche che hanno effetti citotossici dimostrabili sulle cellule tumorali, sia studiata come agente chemioterapico sulla base dei fatti di cui sopra e delle seguenti qualità positive dell’AA:

    • Preferibilmente uccide le cellule neoplastiche.
    • È virtualmente non tossico a qualsiasi dosaggio (20).
    • Non sopprime il sistema immunitario, a differenza della maggior parte degli agenti chemioterapici.
    • Aumenta la resistenza animale e umana agli agenti infettivi migliorando la blastogenesi dei linfociti, migliorando l’immunità cellulare, rafforzando la matrice extracellulare e potenziando l’attività battericida dei neutrofili e la modulazione della proteina del complemento (21-31).
    • Rafforza l’integrità strutturale della matrice extracellulare che è responsabile della resistenza stromale all’invasività maligna (20).
      Studi cellulari in vitro

Nel 1969, i ricercatori dell’NCI hanno riferito che l’AA era altamente tossico per le cellule di ascite di Ehrlich in vitro. L’obiettivo dello studio era di sfruttare l’attività della catalasi 10-100 volte inferiore nelle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. Il meccanismo citotossico proposto era la generazione di perossido di idrogeno tossico. La tossicità è stata notevolmente aumentata dalla somministrazione concomitante di 3-ammino-1,2,4-triazolo (ATA), un inibitore della catalasi. Catalasi e glucosio aggiunti al terreno di coltura e una bassa tensione di ossigeno hanno ridotto gli effetti tossici di AA e ATA. L’aggiunta di vitamina K 3(menadione sodio bisolfito) al terreno ha superato gli effetti protettivi della bassa tensione di ossigeno e del glucosio (6). Nel 1977, Bram et al hanno riportato una tossicità AA preferenziale per diverse linee cellulari di melanoma maligno, comprese quattro linee di derivazione umana. Hanno scoperto che le concentrazioni catalitiche di Cu 2+ aumentavano notevolmente la tossicità preferenziale per le cellule di melanoma (7). Un altro gruppo francese ha anche scoperto che AA e Cu 2+ erano tossici per le cellule di melanoma di topo in vitro. Noto et al hanno riferito che AA più vitamina K 3 aveva un’azione inibitrice della crescita contro tre linee cellulari tumorali umane a livelli non tossici (8). Helgestad et al. Hanno recentemente riferito che una nuova linea di cellule T maligne, isolata da un ragazzo con linfoma maligno, era molto sensibile all’AA in coltura a concentrazioni ottenibili nel plasma umano (9). Nel 1980, Park riferì che diverse colture di cellule leucemiche erano sensibili all’AA a concentrazioni ottenibili in vivo, mentre le normali cellule emopoietiche non erano soppresse (10). I metaboliti dell’AA hanno anche mostrato attività antitumorale in vitro (11,12).

Risposta alla dose (media ± 1 DS) per fibroblasti del colon umano normale (CCD-18 Co, ATCC, Rockville, MD) e linea cellulare di nuova costituzione dal carcinoma del colon umano all’ascorbato di sodio. I risultati riflettono le cellule vitali totali. n = 8 per ogni concentrazione; coltivato 4 giorni dopo l’integrazione di ascorbato di sodio. Il mezzo viene cambiato ogni 24 ore. Mezzo di coltura DMEM Hi-glucose (Irvine Sci.) Con siero fetale di vitello inattivato al 10% di calore + antibiotici + Fungizone. Piastre di coltura tissutale da 24 pozzetti (Nunc), incubatore umidificato con CO 2 al 5% a 37 ° C. 5000 cellule / ben seminate.

A sostegno di questi ricercatori, troviamo che l’AA è tossico per diversi tipi di cellule tumorali umane a concentrazioni non tossiche per le cellule normali. La Figura 1 (mancante) mostra la percentuale di AA dose-risposta di una linea cellulare di tumore del colon umano di nuova costituzione e di una linea cellulare di fibroblasti del colon umano normale (ATCC CCD-18-Co). L’AA inizia a ridurre la proliferazione cellulare nella linea cellulare tumorale alla concentrazione più bassa, 1,76 mg / dl, ed è completamente citotossica per le cellule a 7,04 mg / dl, mentre una significativa inibizione delle cellule normali è dimostrata solo a una dose di 28,18 mg / dl e la morte cellulare del 100% si ottiene solo a una dose di 56,36 mg / 41 (dose 8 volte superiore rispetto alle cellule tumorali). Inoltre, le cellule normali sono cresciute a una velocità maggiore ai bassi dosaggi (1,76 e 3,52 mg / dl). La Figura 2 mostra anche la tossicità preferenziale dell’AA per le cellule tumorali. > La tossicità del 95% per l’adenocarcinoma endometriale umano e le cellule tumorali pancreatiche (ATCC AN3-CA e MIA PaCa-2) si è verificata rispettivamente a 20 e 30 mg / dl. Nessuna tossicità o inibizione è stata dimostrata nei fibroblasti cutanei umani normali (ATCC CCD 25SK) anche alla massima concentrazione di 50 mg / dl.

Risposta alla dose (media ± l DS) di una cellula umana normale) (CCD-25SK = fibroblasto cutaneo) e due tumori umani (ATCC, Rockville, MD) (MIA PaCa 2 = carcinoma pancreatico, AN3 CA = adenocarcinoma endometriale) linee all’ascorbato di sodio. I risultati riflettono le cellule vitali totali. Mezzo di coltura DMEM Hi-glucose (Irvine Sci.) W / 10% siero fetale di vitello inattivato al calore + antibiotici + Fungizone. Incubatore umidificato CO 2 al 5% a 37 ° C. Per le linee cellulari tumorali, n = 24 per ciascuna concentrazione e controllo; coltivato 3 giorni dopo l’integrazione di AA. Piastre per coltura tissutale da 96 pozzetti (Falcon), 3000 cellule / pozzetto seminato. Per la linea cellulare normale, sono stati contati 8 pozzetti per ciascuna concentrazione e controlli (4 pozzetti in pool) da piastre da 24 pozzetti (Nunc). 10000 cellule / ben seminate.

Studi sugli animali

L’iniezione sottocutanea di AA ha potenziato significativamente gli effetti curativi della chemioterapia sul carcinoma polmonare di Lewis avanzato nei topi (14). AA somministrato per via orale ha inibito la sintesi di DNA, RNA e proteine ​​nelle cellule neoplastiche epiteliali nei topi e nei ratti (15), ha inibito lo sviluppo di tumori del melanoma trapiantabile nei topi (16) e ha potenziato l’attività antitumorale di carbidopa-levodopa metilestere contro il melanoma B16 pigmentato nei topi (17). Somministrato all’acqua potabile di topi svizzeri, l’AA (0,1%) ha inibito la crescita del sarcoma solido 180 e ha aumentato il tempo di sopravvivenza rispetto ai controlli (18). Tsao et al hanno riferito che l’AA nell’acqua potabile dei topi ha inibito significativamente la crescita di xenotrapianti di frammenti di tumore mammario umano impiantati in topi immunocompetenti. L’AA era anche efficace come inibitore del tumore in questo modello quando somministrato nella dieta insieme al solfato rameico (19). Come additivo alimentare da solo, l’AA non era efficace. Questa scoperta supporta la teoria secondo cui l’azione inibitoria dell’AA è dovuta alla produzione di perossido di idrogeno (e radicale idrossile) a causa del CuLa capacità nota di 2+ di catalizzare la produzione di queste sostanze in presenza di AA (32).

Studi sull’uomo

Sebbene l’uso di AA per via endovenosa a dosi molto elevate per il trattamento del cancro sia stato proposto già nel 1971 (33), e Cameron ha pubblicato un protocollo in questa rivista per l’uso di AA nel trattamento del cancro (34) che includeva Somministrazione di AA, a nostra conoscenza non sono stati condotti studi approfonditi sull’AA per via endovenosa a livelli sufficientemente alti da mantenere i livelli plasmatici al di sopra di un livello noto per inibire o uccidere le cellule tumorali. Due di noi (HDR e JAJ) hanno riportato effetti positivi apparenti di AA per via endovenosa sull’adenocarcinoma renale metastatico (35). Cameron e Pauling hanno pubblicato ampie prove suggestive per una vita prolungata in pazienti con cancro terminale integrato per via orale (con e senza terapia iniziale con AA per via endovenosa) con 10 g / die di AA (36-44). Sebbene entrambi questi rapporti somministrassero AA per via endovenosa,

Morishige e Murata hanno anche riportato prove di una maggiore sopravvivenza e prolungamento della vita in pazienti con cancro terminale con integrazione orale di AA (45,46). Al contrario, Creagan et al hanno riferito che l’AA orale non ha avuto effetto sulla sopravvivenza dei pazienti con cancro avanzato e Moertal et al hanno riferito che l’AA orale non ha aumentato la sopravvivenza di un altro gruppo di pazienti con cancro avanzato che non avevano avuto una precedente chemioterapia (47,48 ). Questi risultati negativi da studi controllati sono stati oggetto di molti dibattiti incentrati principalmente sul protocollo. Questi argomenti non saranno riesaminati qui perché il dosaggio orale a lungo termine utilizzato in quegli esperimenti (10 g / giorno), sebbene sostanziale e in grado di produrre effetti di modulazione della matrice immunostimolante ed extracellulare,

Una media dei limiti plasmatici alti e bassi normali di AA da cinque studi su adulti produce un intervallo normale (intervallo del 95%) di 0,39-1,13 mg / dl (49). Il livello plasmatico più alto di AA che abbiamo visto ottenibile negli esseri umani tramite integrazione orale è di 4,5 mg / dl. Il livello citotossico più basso di AA in vitro per uno qualsiasi degli studi cellulari sopra menzionati era di 0,88 mg / dl per un linfoma maligno (9). Questo basso livello citotossico di AA è estremamente raro. Nella nostra esperienza, in vitro sono necessari 5-40 mg / dl di AA per uccidere il 100% delle cellule tumorali entro 3 giorni. I livelli di uccisione del 100% di 30 mg / dl per le cellule di carcinoma endometriale e di 40 mg / dl per le cellule di carcinoma pancreatico nella Figura 2 sono tipici.

Affinché un agente chemioterapico sia efficace, i suoi livelli plasmatici devono raggiungere il range di tossicità delle cellule tumorali. Più a lungo il livello plasmatico può essere mantenuto in tale intervallo, più efficace sarà l’agente. Per questo motivo, a volte vengono eseguiti studi di farmacocinetica plasmatica per valutare il livello plasmatico degli agenti chemioterapici nel tempo.

Poiché l’AA è così prontamente eliminato dal corpo, abbiamo deciso di misurare i livelli plasmatici di AA durante le infusioni endovenose prolungate di AA in alcuni pazienti affetti da cancro. Il metodo di determinazione dell’AA era quello di Henry (50). Un esempio rappresentativo è un malato di cancro al pancreas, un maschio di 69 anni, del peso di 70 kg. Dopo lo screening iniziale per una reazione tossica all’AA per via endovenosa con piccole dosi somministrate per via endovenosa durante un’infusione di 1 ora, gli sono state somministrate grandi dosi di AA in 1000 cc di lattato di Ringer infuso per un periodo di 8 ore.

1 ora dopo l’inizio della sua prima infusione di 8 ore di 115 g di AA (Merit Pharmaceuticals, Los Angeles, CA), l’AA plasmatica era di 3,7 mg / dl ea 5 ore di 19 mg / dl. Durante la sua quarta infusione di 8 ore, 8 giorni dopo, il livello plasmatico di 1 ora era di 158 mg / dl e 5 ore di 185 mg / dl. Entrambi i valori nella quarta infusione di 8 ore sono ben al di sopra della concentrazione richiesta per uccidere il 100% delle cellule tumorali pancreatiche umane nel nostro laboratorio (Fig. 2).

I livelli plasmatici durante la prima infusione erano molto inferiori rispetto alla quarta infusione; ciò indica un’enorme capacità di distruzione dell’ascorbato da parte di questo individuo ed evidenzia la necessità di misurazioni per garantire che durante la terapia vengano raggiunti livelli plasmatici adeguati di AA.

Finora, livelli plasmatici superiori a 100 mg / dl sono stati mantenuti in 3 pazienti per più di 5 ore utilizzando l’infusione endovenosa continua. Il paziente sopra citato ha, ad oggi, ricevuto 39 delle infusioni di 8 ore di AA, con un dosaggio compreso tra 57,5 ​​e 115 g, in un periodo di 13 settimane. Una recente scansione TC ha rivelato che non c’era stata alcuna progressione della crescita del tumore durante il periodo di trattamento.

Complessivamente, sei pazienti sono stati infusi per via endovenosa con dosi simili di AA per periodi di 8 ore senza effetti collaterali segnalati. In tutti i casi, i pazienti non avevano ricevuto ulteriori opzioni terapeutiche dai loro oncologi, avevano rifiutato ulteriori trattamenti convenzionali o, in un caso, avevano richiesto l’uso di AA in combinazione con la chemioterapia standard. La somministrazione endovenosa di AA in questi casi è stata approvata dal nostro Comitato di revisione istituzionale.

Discussione:

Contro argomenti
Molti oncologi ritengono che la questione dell’AA e del cancro sia chiusa principalmente a causa degli studi della Mayo Clinic di Creagan e Moertel (47,48). Anche coloro che sono direttamente coinvolti nella ricerca sul cancro con AA sono scettici sul suo valore terapeutico a causa degli alti livelli richiesti per gli effetti citotossici, anche se questi effetti sono preferenziali. Una domanda senza risposta è se i livelli plasmatici di AA possano essere mantenuti al di sopra dei livelli che hanno un’azione citotossica diretta sulle cellule tumorali nel corpo umano. Questo è stato parzialmente risolto dall’esempio fornito sopra.

La prova che gli effetti citotossici del tumore sono stati raggiunti in pazienti affetti da cancro è stata riportata da Cameron e Pauling (20,37,51). In rari casi di pazienti con tumori ampiamente disseminati e in rapida proliferazione, la somministrazione endovenosa di AA (10-45 g / die) ha provocato una diffusa emorragia tumorale e necrosi, con conseguente morte. Sebbene i risultati siano stati disastrosi in questi casi, sono simili alla descrizione dell’emorragia e della necrosi indotta dal fattore di necrosi tumorale nei topi (52) e sembrano dimostrare la capacità dell’AA di uccidere le cellule tumorali in vivo.

Un’altra questione irrisolta è fino a che punto la citotossicità in vitro dell’AA può essere estrapolata alle condizioni in vivo. Le colture in vitro contengono ioni di ferro o rame “liberi”. Questi ioni, capaci di catalizzare l’ossidazione dell’AA, potrebbero essere responsabili, almeno in parte, della citotossicità dell’AA. I livelli in vitro di questi ioni, in particolare per il rame, sono probabilmente irrealizzabili nel plasma. Tuttavia, il lavoro di Tsao suggerisce che del rame ionico è disponibile in vivo (almeno nei topi) come catalizzatore per l’ossidazione dell’ascorbato. Tsao ha riferito che il rame ionico integrato con la dieta ha potenziato l’effetto inibitorio dell’ascorbato sugli xenotrapianti mammari umani nei topi (19). Nel caso dei dati della coltura cellulare presentati nelle Figure 1 e 2 (mancanti), è improbabile che il rame ionico fosse responsabile dell’ossidazione catalitica dell’ascorbato, poiché non è stato aggiunto rame o nella formulazione originale del mezzo. Le segnalazioni di casi di necrosi ed emorragia sopra menzionate e il lavoro di Tsao suggeriscono che la limitazione dei catalizzatori ionici non è sempre criticamente limitante, ma questo problema richiede ulteriori chiarimenti e studi. Potrebbe essere possibile, ad esempio, trovare modi per regolare le condizioni in vivo per garantire un’adeguata vulnerabilità delle cellule tumorali ad alti livelli di AA.

Ci rendiamo conto che l’estrapolazione dei dati in vitro al valore terapeutico in vivo è limitata in molti modi, uno dei quali è l’effetto della concentrazione sierica sugli effetti tossici. La Figura 3 dimostra che il 20% di siero umano aggiunto al terreno di coltura di cellule tumorali della prostata umana (ATCC PC-3) protegge parzialmente le cellule dagli effetti inibitori dell’AA. Begin ha riportato un effetto protettivo simile, dose dipendente, del siero di vitello fetale sulla tossicità degli acidi grassi polinsaturi verso le cellule di cancro al seno umano (53). Questo ci lascia non conoscere la dose tossica esatta di AA per le cellule normali o tumorali. La combinazione dei dati della Figura 2, in cui sono stati osservati effetti tossici di AA su una linea cellulare normale a 58,36 mg / dl e la mancanza di effetti collaterali nei pazienti che mantengono> I livelli plasmatici di 100 mg / dl suggeriscono che c’è almeno un certo spostamento negativo della tossicità dell’AA quando si passa da in vitro a in vivo. I precisi livelli preferenziali di AA per la tossicità tumorale in vivo devono ancora essere determinati.

Risposta alla dose (media del pool di 8 campioni) della linea cellulare di tumore della prostata umana (PC-3, ATCC, Rockville, MD) all’ascorbato di sodio. I risultati deviano le cellule vitali totali. Il 10 e il 20% di siero umano di pazienti con adenocarcinoma prostatico è stato aggiunto al terreno di coltura DMEM Hi-glucose (Irvine Sci.) Con il 10% di siero fetale di vitello inattivato al calore + antibiotici + Fungizone. Incubatore umidificato CO 2 al 5% a 37 ° C. Coltivato per 7 giorni dopo l’integrazione di ascorbato. Seminato con 5000 cellule / pozzetto in piastre di coltura da 24 pozzetti (Nunc).

Un altro fattore che potrebbe influenzare il modo in cui gli effetti in vitro vengono estrapolati agli effetti in vivo è il trasporto attivo di AA in alcuni tessuti. Diversi tessuti sono stati identificati come contenenti concentrazioni di AA superiori a quelle plasmatiche (peso di AA / unità di tessuto umido), indicando così un trasporto attivo di AA.

In ordine decrescente, i livelli tissutali di AA negli esseri umani sono classificati come segue:

  • ghiandole surrenali,
  • leucociti,
  • ipofisi,
  • cervello,
  • cristallino,
  • pancreas,
  • reni,
  • fegato,
  • milza,
  • muscolo cardiaco
  • e plasma (54).
  • Le concentrazioni plasmatiche di AA necessarie per la tossicità delle cellule normali e tumorali in questi tessuti potrebbero essere potenzialmente inferiori.

Sicurezza

Sebbene sia molto raro, la necrosi tumorale, l’emorragia e la successiva morte dovrebbero essere la massima priorità per la sicurezza dell’AA per via endovenosa per i malati di cancro. Sebbene ci siano pochi dati sulla sicurezza delle alte dosi di AA che stiamo proponendo qui oltre ai rapporti di Klenner, che non ha riportato effetti negativi di dosaggi fino a 150 g per via endovenosa in un periodo di 24 ore (33), molti delle pubblicazioni citate in precedenza descrivono la relativa mancanza di tossicità di AA per via orale ad alte dosi, incluso Cathcart (55) che non descrive effetti negativi con dosi fino a 200 g / die in pazienti con varie condizioni patologiche.

Secondo Rivers, (56) alte dosi di AA sono generalmente sicure con controindicazioni nelle seguenti circostanze: insufficienza renale, pazienti in emodialisi cronica, forme insolite di sovraccarico di ferro, e formatori di calcoli di ossalato. È necessario prestare attenzione allo screening dei potenziali pazienti per le condizioni sopra menzionate prima di iniziare qualsiasi terapia con AA ad alto dosaggio. Dovrebbe essere eseguito anche lo screening per il deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi dei globuli rossi, che può dare origine a emolisi dei globuli rossi sotto stress ossidativo (57). Dopo lo screening, qualsiasi terapia antitumorale deve essere avviata a un dosaggio basso per garantire che non si verifichi emorragia tumorale.

Cameron ha descritto un effetto di rimbalzo che può verificarsi in risposta ad alti livelli circolanti di AA. Ha proposto che livelli anormalmente bassi di AA possono verificarsi tra le infusioni endovenose di AA e che il suo effetto è causato da un aumento dei livelli degli enzimi epatici responsabili della degradazione e del metabolismo dell’AA (34). Non abbiamo riscontrato che sia così, almeno quando il paziente sta integrando oralmente tra le infusioni. Tutti i nostri pazienti hanno integrato tra le infusioni, quindi non abbiamo dati che ci permettano di confrontare direttamente i nostri risultati con quelli di Cameron.

I livelli plasmatici di due pazienti che stavano ricevendo 15 e 22,5 g di infusioni di AA 3 volte a settimana e che integravano oralmente alla tolleranza intestinale con <10 g/die di AA erano 2,4 e 2,8 mg/dl immediatamente prima delle infusioni. Un altro paziente che stava anche integrando con AA orale e ricevendo infusioni 2 volte a settimana, ha registrato livelli plasmatici di AA tra 2,6 e 4,5 mg/dl nelle 6 occasioni precedenti l’infusione. Questi esempi indicano che un effetto di rimbalzo scorbutico può essere evitato con l’integrazione orale.

A causa della possibilità di un effetto di rimbalzo, è necessario eseguire la misurazione dei livelli plasmatici durante i periodi tra le infusioni per garantire che non si verifichi tale effetto. È necessario compiere ogni sforzo per monitorare i livelli plasmatici di AA quando un paziente interrompe la terapia con AA per via endovenosa. A causa della possibilità di un effetto di rimbalzo, è necessario eseguire la misurazione dei livelli plasmatici durante i periodi tra le infusioni per garantire che non si verifichi tale effetto. È necessario compiere ogni sforzo per monitorare i livelli plasmatici di AA quando un paziente interrompe la terapia con AA per via endovenosa.

Conclusione

Riteniamo che esistano prove sufficienti per supportare il test di AA per via endovenosa per lunghi periodi come agente chemioterapico citotossico, a dosi sufficientemente elevate da mantenere i livelli plasmatici al di sopra di quelli che sono stati trovati preferenzialmente citotossici per le cellule tumorali in vitro. L’AA è relativamente non tossico ed è preferenzialmente citotossico per le cellule tumorali a livelli raggiungibili nel plasma umano, almeno in vitro. Devono essere effettuati ulteriori studi sugli effetti in vivo e sul meccanismo della citotossicità preferenziale dell’AA.

Ringraziamenti
Vorremmo ringraziare Don David, PhD (Università del Texas ad Austin) per la sua consultazione su questo manoscritto e Brian McClune e Kirk Pappan per i loro contributi sperimentali e il mantenimento delle colture cellulari. Questo lavoro è stato in parte sostenuto da una sovvenzione del Flossie West Charitable Trust e dell’Olive White Garvey Trust.

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© Pearson Professional Ltd 1995
Data di ricezione 11 maggio 1994
Data accettata 24 agosto 1994

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