Per ragioni etiche, nessun studio sistematico ha esaminato l’intossicazione da vitamina negli esseri umani. Ma numerose segnalazioni aneddotiche nel corso degli anni hanno descritto l’intossicazione accidentale di vitamina D con vitamina D3 o vitamina D2.
Poiché la maggior parte di questi studi misurava 25 (OH) D [e talvolta 1α, 25 (OH) 2D], è opportuno rivedere i valori del metabolita della vitamina D riportati con sintomi di tossicità evidente.
La nostra attuale comprensione dei componenti delle macchine di trasduzione del segnale della vitamina D (DBP, CYP attivanti, VDR e CYP24) ci permette di teorizzare a grandi linee il modo in cui la tossicità della vitamina D potrebbe derivare dall’ipervitaminosi D.
Delle 3 ipotesi avanzate per spiegare l’evento scatenante per tossicità, aumenti in totale 25 (OH) D e concentrazioni libere 1α, 25 (OH) 2D sono i più plausibili, anche se rimangono non provati.
Tuttavia, anche in assenza di prove definitive per stabilire il metabolita responsabile, la ricchezza di studi sugli animali e rapporti aneddotici sull’intossicazione da vitamina D indicano che il 25 (OH) D3 plasmatico è un buon biomarker per tossicità e la soglia per i sintomi tossici è ≈ 300 ng/ml.
Questo valore di soglia implica che le concentrazioni di 25 (OH) D fino al limite superiore attualmente considerato dell’intervallo normale, ovvero
100ng/ml ma anche 150ng/ml, sono sicure e lasciano ancora un ampio margine di errore poiché i valori significativamente più alti di questi valori non sono mai stati associati a tossicità.
Una lettura di questi dati e dei report aneddotici porta questo revisore alla stessa conclusione di Vieth (34); vale a dire, che
l’ipercalcemia si verifica solo quando le concentrazioni di 25 (OH) D3 sono costantemente superiori a 150-200ng/ml.
https://academic.oup.com/ajcn/article/88/2/582S/4650129
Astratto
La vitamina D3 è un ormone secosteroide prodotto nella pelle in quantità stimate fino a 25.000 unità internazionali (UI) al giorno dall’azione della radiazione UVB sul 7-deidrocolesterolo. La carenza di vitamina D è comune sia per la mancanza di un’adeguata esposizione solare della pelle, sia perché la vitamina D è presente in pochissime fonti alimentari. La carenza è fortemente legata all’aumento del rischio di una moltitudine di malattie, molte delle quali hanno storicamente dimostrato di migliorare notevolmente con un’adeguata esposizione ai raggi UVB della pelle o con l’integrazione orale o topica con vitamina D. Queste malattie includono asma, psoriasi, reumatoide artrite, rachitismo e tubercolosi. Tutti i pazienti del nostro ospedale sono stati regolarmente sottoposti a screening al momento del ricovero per la carenza di vitamina D dal luglio 2011 e hanno offerto un’integrazione per correggere o prevenire la carenza. Durante questo periodo, abbiamo ricoverato oltre 4700 pazienti, la stragrande maggioranza dei quali ha accettato l’integrazione con 5000 o 10.000 UI/giorno. A causa di problemi di malattia, alcuni hanno accettato quantità maggiori, che vanno da 20.000 a 50.000 UI/giorno. Non ci sono stati casi di ipercalcemia indotta da vitamina D3 o eventi avversi attribuibili alla supplementazione di vitamina D3 in nessun paziente. Tre pazienti con psoriasi hanno mostrato un netto miglioramento clinico della loro pelle utilizzando da 20.000 a 50.000 UI/die. L’analisi di 777 pazienti recentemente testati (nuovi e a lungo termine) non in D3 ha rivelato il 28,7% con livelli ematici di 25-idrossivitamina D3 (25OHD3) < 20 ng/ml, 64,1% < 30 ng/ml, un livello medio di 25OHD3 di 27,1 ng/ ml, con un range da 4.9 a 74.8 ng/ml. L’analisi di 418 pazienti ricoverati in D3 abbastanza a lungo da sviluppare livelli ematici di 25OHD3 > 74,4 ng/ml ha mostrato un livello medio di 25OHD3 di 118,9 ng/ml, con un range da 74,4 a 384,8 ng/ml. Il livello medio di calcio sierico in questi 2 gruppi era 9,5 (no D3) vs 9,6 (D3), con intervalli da 8,4 a 10,7 (no D3) vs 8,6 a 10,7 mg/dl (D3), dopo aver escluso i pazienti con altre cause di ipercalcemia . I livelli medi di ormone paratiroideo intatto erano 24,2 pg/ml (D3) rispetto a 30,2 pg/ml (no D3). In sintesi, l’integrazione a lungo termine con vitamina D3 in dosi comprese tra 5000 e 50.000 UI/giorno sembra essere sicura.
introduzione
La vitamina D è stata chiamata erroneamente nel 1922, quando è stata isolata sia dall’olio di fegato di merluzzo che dalla pelle di animali da laboratorio sottoposti a radiazioni UVB [1]. La sua struttura chimica fu determinata negli anni ’30 e si scoprì che era un ormone secosteroide prodotto dall’azione della radiazione UVB presente alla luce del sole sul 7-deidrocolesterolo nella pelle [2,3].
Negli anni ’30, l’olio di fegato di merluzzo, la luce del sole e la fototerapia erano noti per essere trattamenti efficaci per diverse malattie. L’olio di fegato di merluzzo era stato usato per curare sia il rachitismo che la tubercolosi nel 1800 [1,4,5]. La luce del sole e la fototerapia furono usate per curare la tubercolosi nel 1890 e nel 1930 [1,[6], [7], [8], [9], [10]]. Infatti, il premio Nobel per la medicina fu assegnato al dottor Neils Ryberg Finsen nel 1903 per aver curato centinaia di casi di tubercolosi di vecchia data con raggi di luce rifratta da una lampada ad arco elettrico [6,7], e questo metodo di trattamento divenne il standard di cura per il trattamento della tubercolosi fino alla scoperta degli antibiotici negli anni ’40 [[10], [11], [12]]. Inoltre, sia il rachitismo [5,13] che la psoriasi [14] migliorano notevolmente con l’esposizione al sole.
A causa del legame tra la luce del sole e la formazione della vitamina D, i medici di quell’epoca iniziarono anche a curare le malattie con la sola vitamina D, riscontrando molto successo. Negli anni ’30 e ’40 furono pubblicati rapporti che descrivevano il successo dell’uso della vitamina D nel trattamento della psoriasi [14], dell’asma [15], dell’artrite reumatoide [16,17], del rachitismo [1,5,18] e della tubercolosi [[19], [20], [21], [22], [23], [24]]. È stato dimostrato che dosi comprese tra 60.000 e 300.000 UI controllano l’asma [15], da 150.000 a 600.000 UI al giorno migliorano i segni e i sintomi dell’artrite reumatoide [16,17] e da 100.000 a 150.000 UI al giorno per 2 o 3 mesi guariscono completamente molti casi di infezione da tubercolosi di vecchia data [[19], [20], [21], [22], [23], [24]].
Non è chiaro perché siano state scelte dosi giornaliere così elevate di vitamina D, ma le dosi di vitamina D utilizzate a quel tempo erano notevolmente elevate in base agli standard odierni. Le stime della quantità di vitamina D prodotta nella pelle dall’esposizione al sole erano sconosciute a quel tempo e non sarebbero state fatte fino agli anni ’70 e ’80.
Quando sono state effettuate queste stime, che vanno da 10.000 a 25.000 UI al giorno [[25], [26], [27]], è apparso evidente che le dosi giornaliere di vitamina D selezionate dai medici durante gli anni ’30 e ’40 erano circa un ordine di grandezza superiore a quello che il corpo effettivamente produce dall’esposizione al sole. Ora sappiamo che i nostri corpi sono progettati per produrre vitamina D3 nella pelle dall’azione del sole sulla molecola precursore 7-deidrocolesterolo, e molto poco si ottiene dalla dieta [28].
Sfortunatamente, negli anni ’30 e ’40 emersero presto rapporti che descrivevano complicazioni dovute all’ipercalcemia indotta dalla vitamina D dopo l’assunzione giornaliera prolungata di queste dosi giornaliere sovrafisiologiche di vitamina D [17, [29], [30], [31], [32]]. All’epoca si pensava che l’ipercalcemia indotta dalla vitamina D portasse alla morte di diversi pazienti e, di conseguenza, l’uso della vitamina D in queste alte dosi per il trattamento della malattia cadde in disgrazia.
Tuttavia, non è chiaro dalla letteratura quante persone possano essere effettivamente morte a causa della tossicità della vitamina D, in quanto vi sono stati anche rapporti notevoli che descrivono pazienti che si sono ripresi senza complicazioni a lungo termine dopo aver ingerito enormi quantità di vitamina D per lunghi periodi di tempo.
Uno di questi rapporti è stato pubblicato nel 1948, descrivendo in dettaglio i pazienti che si sono ripresi senza problemi dopo aver assunto da 150.000 a 600.000 UI al giorno per 2-18 mesi per l’artrite reumatoide [17]. Un rapporto sulla tossicità più recente del 2011 conferma che ciò è ancora possibile, in quanto un individuo che ha assunto inavvertitamente 970.000 UI al giorno per un mese e un altro che ha assunto 1.864.000 UI di vitamina D al giorno per 2 mesi, entrambi si sono ripresi senza problemi entro pochi mesi dopo l’interruzione la vitamina D e ricevere cure di supporto [33]. Entrambi gli individui sono diventati sintomatici dall’ipercalcemia. Il primo aveva un livello sierico di 25OHD di 645 ng/ml e un calcio di 13,2 mg/dl, e il secondo aveva un livello sierico di 25OHD di 1220 ng/ml e un calcio di 15,0 mg/dl. Tuttavia, l’ipercalcemia si è risolta in entrambi i pazienti nel tempo dopo l’interruzione del supplemento di vitamina D. Entrambi i sintomi sono diminuiti e i livelli di calcio sono diventati normali dopo che il livello di 25OHD è sceso sotto i 400 ng/ml.
Inoltre, con il ciclo relativamente breve di trattamento della tubercolosi, molti pazienti sono stati in grado di ingerire in modo sicuro da 100.000 a 150.000 UI/die per diversi mesi e ottenere cure complete senza sviluppare complicanze correlate all’ipercalcemia o interrompere la terapia [[19], [20 ], [21], [22], [23], [24]].
Sfortunatamente, invece di ridurre la dose di vitamina D per vedere se potesse esistere un intervallo di dosaggio più basso che sarebbe ancora clinicamente efficace ma senza causare ipercalcemia nel trattamento di pazienti con queste malattie, la vitamina D è stata etichettata come tossica e l’uso di questi alti le dosi per il trattamento della malattia sono state interrotte. La dose giornaliera raccomandata di vitamina D è stata quindi ridotta alle quantità presenti in un cucchiaino di olio di fegato di merluzzo, ovvero circa 400 UI/die [18], ed è rimasta tale per diversi decenni. Questo nonostante ora sappiamo che il corpo produrrà molto di più di questa quantità con l’esposizione al sole o alla fototerapia.
Fu solo alla fine degli anni ’60 che fu scoperta la forma attiva dell’ormone steroideo della vitamina D3, vale a dire 1,25-diidrossivitamina D3, e fu caratterizzato il recettore della vitamina D (VDR) [2]. È ormai riconosciuto che la vitamina D3 esercita un controllo significativo sul normale metabolismo cellulare in molte cellule e tessuti diversi in tutto il corpo [3]. È stato scoperto che la vitamina D3 controlla il metabolismo cellulare in 2 modi distinti: a) tramite reazioni rapide che si verificano sulla membrana plasmatica interagendo con il VDR e aprendo o chiudendo i canali ionici, e b) legandosi al VDR nel nucleo del cellula, dove è quindi in grado di agire come interruttore genico e attivare e disattivare la trascrizione genica [3].
Il numero esatto di prodotti genici controllati dalla vitamina D3 è sconosciuto, ma recentemente è stato scoperto che la forma ormonale attiva della vitamina D3 si lega tramite il suo recettore a 2776 siti di legame distinti in una linea cellulare umana, molti dei quali si trovavano vicino a cellule autoimmuni e associate al cancro. geni [34].
Questo può aiutare a spiegare la forte associazione che è stata trovata tra la carenza di vitamina D e l’aumento del rischio di una moltitudine di malattie, tra cui il morbo di Alzheimer, l’asma, diverse malattie autoimmuni come il morbo di Crohn, la sclerosi multipla, la psoriasi, l’artrite reumatoide e la colite ulcerosa, molti tumori tra cui seno, colon, prostata, sarcomi e cancro della pelle, dolore cronico, demenza, depressione, diabete mellito, epilessia, fibromialgia, cadute, fratture e debolezza muscolare, osteoporosi, osteomalacia, morbo di Parkinson, complicanze della gravidanza tra cui parto prematuro e morte, rachitismo, schizofrenia e disturbo affettivo stagionale [1,28,35].
Abbiamo anche imparato molto di più sulla tossicità e sulla sicurezza con la somministrazione orale di vitamina D3 negli ultimi 20 anni. Nel 1999 è stato pubblicato un articolo di revisione completo sull’integrazione di vitamina D, sui livelli ematici di 25OHD e sulla sicurezza, che ha scoperto che la tossicità da ipercalcemia sembrava comportare l’assunzione di dosi giornaliere di vitamina D superiori a 40.000 UI/giorno [36].
Nel 2003 è stato pubblicato uno studio che valutava la sicurezza e la risposta alla dose dell’integrazione giornaliera con tre dosi orali di vitamina D3. Questo studio ha confrontato il placebo rispetto all’integrazione con 836 UI, 5500 UI o 11.000 UI al giorno in 67 volontari maschi adulti sani per un periodo di 5 mesi. I livelli ematici medi di 25OHD al basale erano 28,1 ng/ml, salendo a un livello medio di 64 ng/ml nel gruppo 5500 UI/giorno e 88 ng/ml nel gruppo 11.000 UI/giorno dopo 5 mesi. Non sono stati segnalati eventi avversi correlati alla supplementazione di vitamina D3 [37].
Nel 2005 è stato pubblicato un rapporto che definisce “Livelli circolanti di vitamina D indicativi di sufficienza” [38]. Sulla base dell’analisi di biomarcatori specifici che aumentano o diminuiscono in modo appropriato con le variazioni dei livelli di 25(OH)D, è stato determinato che un livello ematico di 25OHD <32 ng/ml era indicativo di insufficienza. Un livello ematico >100 ng/ml è stato fissato come limite superiore della norma, ma l’autore ha notato che, sulla base delle prove disponibili in quel momento, potrebbe effettivamente essere più alto. È stato anche notato che “Le attuali raccomandazioni per gli adulti per la vitamina D, 200-600 UI/die, sono molto inadeguate se si considera che un’esposizione di tutto il corpo di 10-15 minuti al sole estivo di punta genererà e rilascerà fino a 20.000 UI di vitamina D -3 in circolazione. “
Nel 2007, una pubblicazione su Vitamin D Toxicity, Policy, and Science osservava che “l’ipercalcemia è il criterio di rischio per la vitamina D” e sosteneva che “poiché il sole può fornire a un adulto vitamina D in una quantità equivalente al consumo orale giornaliero di 250 ug (10.000 UI)/giorno, questa è intuitivamente una dose sicura.” Il punto è stato anche sottolineato perché “l’evidenza di studi clinici mostra che un’assunzione prolungata di 250 ug (10.000 UI)/die di vitamina D rischia di non comportare alcun rischio di eventi avversi in quasi tutti gli individui della popolazione generale; questo soddisfa il rischio di un livello di assunzione superiore tollerabile [39]”.
Anche una revisione completa pubblicata nel 2007 sul rischio della somministrazione giornaliera di vitamina D ha concluso che 10.000 UI/giorno dovrebbero essere il livello di assunzione massimo tollerabile sicuro e ha stimato che i livelli ematici di 25OHD superiori a 240 ng/ml fossero necessari per determinare un livello clinicamente significativo ipercalcemia [40]. Va notato che i livelli ematici di 25OHD non potevano essere misurati fino agli anni ’70 [41], il che spiega perché i livelli ematici di 25OHD associati all’ipercalcemia negli anni ’30 e ’40 sono sconosciuti.
Nel 2008 è stato pubblicato un rapporto sulla farmacocinetica della tossicità della vitamina D, in cui l’autore ha concluso che “sebbene i dati attuali supportino il punto di vista secondo cui la concentrazione plasmatica del biomarcatore 25(OH)D deve superare i 750 nmol/l (300 ng/ml ) per produrre tossicità da vitamina D, il limite superiore più prudente di 250 nmol/L (100 ng/ml) potrebbe essere mantenuto per garantire un ampio margine di sicurezza” [42].
Nel 2010, uno studio dall’Irlanda ha riportato livelli ematici di 25OHD misurati prima e dopo l’uso della fototerapia UVB a banda stretta per il trattamento di 29 pazienti con psoriasi durante l’inverno in Irlanda, e sono stati confrontati con 29 pazienti di controllo non trattati con psoriasi di pari età [43].
Il livello mediano di 25OHD al basale era di 23 ng/ml, con un range di 9–46 ng/ml nel gruppo di trattamento. Tutti i pazienti hanno risposto al trattamento con fototerapia entro 25-118 giorni con una pulizia sostanzialmente completa della loro pelle, momento in cui sono stati nuovamente misurati i livelli ematici di 25OHD. Il livello ematico mediano di 25OHD è aumentato a 59 ng/ml nel gruppo trattato, con un range di 32-112 ng/ml, mentre nel gruppo di controllo non sono stati osservati cambiamenti né nella gravità della malattia né nei livelli ematici di 25OHD. Questi livelli ematici di 25OHD erano notevolmente simili a quelli riportati nel 1977 in uno studio dose-risposta in cui volontari sani ricevevano 10.000 UI di vitamina D al giorno per almeno 4 mesi.
ennesimi [25].
Nel 2011, uno studio di coorte basato sulla comunità che ha coinvolto 3667 soggetti ha anche trovato sicuro il dosaggio giornaliero di 10.000 UI al giorno o meno, senza eventi avversi segnalati o livelli ematici di 25OHD superiori a 200 ng/ml, e ha concluso che “l’assunzione universale di fino a 40.000 UI di vitamina D al giorno è improbabile che provochino tossicità da vitamina D” [44].
Nel 2012, non sono stati segnalati eventi avversi dovuti all’integrazione di vitamina D nel corso di un anno in due rapporti separati in cui la vitamina D3 orale è stata somministrata alla dose di 4000 UI al giorno. In questi studi, i livelli ematici medi di 25OHD dopo 12 mesi erano di 66 ng/ml e 67 ng/ml, con un range da 35 ng/ml a 95 ng/ml [45,46].
Presso il nostro istituto, abbiamo riscontrato che la maggior parte dei pazienti ricoverati per cure era carente di vitamina D al momento del ricovero (<30 ng/ml 25OHD). Ricevono anche poca o nessuna esposizione diretta al sole durante la loro degenza ospedaliera, che spesso dura 12 mesi o più. Per questi motivi, oltre a quelli discussi sopra, nel luglio del 2011 abbiamo offerto un’integrazione giornaliera con vitamina D3 per via orale come standard di cura.
Il nostro obiettivo era quello di integrare i nostri pazienti con una quantità di vitamina D3 all’estremità inferiore dell’intervallo di quantità che il corpo ha dimostrato di produrre quotidianamente con un’adeguata esposizione solare della pelle e che sono state dimostrate in precedenti studi di dosaggio e revisioni per essere sicuri ed efficaci nell’aumentare i livelli sierici di 25OHD. Uno degli autori (PM) ha iniziato questa pratica nell’aprile 2009 mentre lavorava in un ospedale post-acuto per gli stessi motivi e ha scoperto che l’integrazione giornaliera a lungo termine con 5000-10.000 UI di vitamina D3 era sicura in diverse centinaia di pazienti ( dati non pubblicati). Questa pratica è stata poi continuata dopo aver cambiato ospedale nel 2011.
In questo rapporto, presenteremo 4 serie di dati. Il primo sarà una revisione dei cambiamenti dei livelli ematici di 25OHD3, calcio e iPTH nel tempo in pazienti che erano in integrazione giornaliera con 5000 UI/die o 10.000 UI/die di vitamina D3 per almeno 12-29 mesi. Questa è fondamentalmente un’estensione del lavoro precedentemente discusso pubblicato dal Dr. Robert Heaney nel 2003, che ha dimostrato che questo era sicuro per un periodo di 5 mesi [37].
Il secondo set di dati confronterà i livelli ematici di 25OHD3, calcio e iPTH ottenuti in pazienti che non assumono supplementazione di vitamina D3 (nuovi ricoveri e pazienti a lungo termine che declinano la supplementazione) rispetto a quelli ottenuti in pazienti che assumono supplementazione di D3 per un periodo sufficientemente lungo da aver raggiunto un livello ematico di 25OHD3 di almeno 74,4 ng/ml.
Il terzo set di dati mostrerà i cambiamenti nei livelli ematici di 25OHD3, calcio e iPTH in 3 persone che hanno assunto dosi giornaliere di vitamina D comprese tra 25.000 UI/die e 60.000 UI/die da 2 a 8 anni.
Il primo è un paziente che assume 50.000 UI/die di vitamina D2 da oltre 2 anni per il trattamento della psoriasi. Il secondo è un membro del personale che ha assunto 25.000 UI/die per diversi anni per il trattamento dell’asma (autore JA), e il terzo è un membro del personale che ha assunto 60.000 UI/die di vitamina D3 negli ultimi 4 anni per il trattamento di una lesione cutanea ulcerata (autore PM). Tutti e 3 gli individui hanno sperimentato un netto miglioramento clinico nei loro problemi medici cronici con l’integrazione di vitamina D senza complicazioni.
Il quarto set di dati sarà un confronto del set di dati 1 con i risultati dei rapporti in letteratura precedentemente discussi che hanno pubblicato dati che mostrano cambiamenti nei livelli ematici di 25OHD3 dopo l’integrazione orale giornaliera con dosi variabili di vitamina D o la fototerapia [25,37,43 ,45,46], dopo periodi di tempo variabili. (Le tabelle dei dati di questa discussione sono disponibili nella sezione dei dati supplementari).
Frammenti di sezione
Materiali e metodi
Summit Behavioral Healthcare (SBH) è un ospedale psichiatrico statale da 291 posti letto a Cincinnati, Ohio. La popolazione di pazienti è composta da maschi e femmine adulti di età pari o superiore a 18 anni. La maggior parte dei pazienti ha una diagnosi di grave malattia mentale al momento del ricovero, di solito schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o disturbo bipolare. Molti dei pazienti hanno anche problemi di abuso di sostanze coesistenti.
A tutti i pazienti presso la nostra struttura è stata offerta un’integrazione con 5000 UI/die o 10.000
Variazioni nel tempo dei livelli ematici di 25OHD3, calcio e iPTH in pazienti che hanno assunto un’integrazione giornaliera con 5000 UI o 10.000 UI al giorno di vitamina D3 per almeno 12-29 mesi
Tra luglio 2011 e febbraio 2014, sono stati identificati un totale di 36 pazienti che hanno ricevuto 5000 UI di vitamina D3 una volta al giorno per 12 mesi o più (gruppo 1) e 78 pazienti che hanno ricevuto 5000 UI di vitamina D3 due volte al giorno per 12 mesi o più (gruppo 2). Un totale di 125 e 344 livelli sierici di 25OHD, 225 e 515 livelli sierici di calcio e 26 e 61 livelli sierici di iPTH sono stati ottenuti rispettivamente nei gruppi 1 e 2.
Mentre differenze significative sono state osservate nel tempo nei livelli ematici medi di 25OHD tra
Discussione
La possibilità che la vitamina D orale possa essere sicura ed efficace nel trattamento dei numerosi problemi medici trovati fortemente legati alla carenza di vitamina D rimane un’area di grande interesse in medicina. Una revisione del 2010 delle pubblicazioni che utilizzano il termine “vitamina D” nel titolo o nell’abstract ha rivelato un aumento esponenziale del tasso di pubblicazione di articoli sottoposti a revisione paritaria sul tema della vitamina D negli ultimi 40 anni [3]. E al momento della stesura di questo manoscritto, c’erano un totale
Conclusione
L’assunzione orale giornaliera di vitamina D3 compresa tra 5000 UI/die e 60.000 UI/die per diversi anni è stata ben tollerata e sicura sia nei nostri pazienti che nel personale. I livelli ematici medi di 25OHD nei nostri pazienti sembrano impiegare circa 12 mesi per stabilizzarsi su 5000 UI/die e 10.000 UI/die.
I valori medi di 25OHD che abbiamo osservato nei pazienti che assumevano 10.000 UI/die a 12 mesi (96 ng/ml) e 16 mesi (97 ng/ml) sono quasi identici a quello che è attualmente considerato il limite superiore della norma (100 ng/ml) ml) e sono circa
Conflitto di interessi
Gli autori non hanno conflitti di interesse da rivelare.
Finanziamento
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Liberatoria (Disclaimer)
Dichiarazione di non responsabilità: questo articolo non è destinato a fornire consulenza medica, diagnosi o trattamento.
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