Sovradiagnosi e sovra-trattamento dei tumori benigni ed indolenti, modificare le terminologie di cancro

Affrontare la sovradiagnosi e il sovra-trattamento nei tumori: una prescrizione per il cambiamento

Prof. Laura J. Esserman , MD, Prof. Ian M. Thompson , MD, Prof. Brian Reid , MD, Prof. Peter Nelson , MD, Prof. David F. Ransohoff , MD, Prof. H. Gilbert Welch , MD, Shelley Hwang , MD, Prof. Donald A. Berry , PhD, Prof. Kenneth W. Kinzler , PhD, Prof. William C. Black , MD, Prof. Mina Bissell , PhD, Howard Parnes , PhD e Sudhir Srivastava , PhD

Astratto

Una vasta gamma di disturbi, da quelli indolenti a quelli a crescita rapida, è etichettata come cancro. Pertanto, riteniamo che debbano essere apportate diverse modifiche all’approccio allo screening e alla cura del cancro, come l’uso di una nuova terminologia per i disturbi indolenti e precancerosi.

Proponiamo il termine lesione indolente di origine epiteliale, o IDLE, per quelle lesioni (attualmente etichettate come tumori) e i loro precursori che difficilmente possono causare danni se non vengono trattati. Inoltre, i precursori del cancro o dei disturbi ad alto rischio non dovrebbero avere il termine cancro in essi. La logica di questo cambiamento nell’approccio è che le lesioni indolenti con basso potenziale maligno sono comuni e lo screening induce lesioni indolenti e i loro precursori all’attenzione clinica, che porta a sovradiagnosi e, se non riconosciuto, possibile sovra-trattamento. Per minimizzare tale potenziale, dovrebbero essere adottate nuove strategie per definire e gestire meglio gli IDLE.

Le linee guida di screening dovrebbero essere riviste per ridurre le possibilità di individuazione di IDLE a rischio minimo e tumori insignificanti con la stessa energia tradizionalmente utilizzata per aumentare la sensibilità dei test di screening. Cambiare la terminologia per alcune delle lesioni attualmente definite come cancro consentirà ai medici di spostare le nozioni medicolegali e il rischio percepito per riflettere l’evoluzione della comprensione della biologia, essere più giudiziosi su quando dovrebbe essere fatta una biopsia e organizzare studi e registri che offrono l’osservazione o approcci meno invasivi per la malattia indolente. L’enfasi sull’evitare il danno mentre si assicura un beneficio migliorerà lo screening e il trattamento dei pazienti e sarà ugualmente efficace nella prevenzione della morte per cancro.

introduzione

L’8-9 marzo 2012, il National Cancer Institute ha convocato una riunione per valutare il problema della sovradiagnosi del cancro, che si verifica quando vengono identificati e trattati tumori che altrimenti non sarebbero diventati sintomatici. Quando questa sovradiagnosi non viene riconosciuta, può portare a un sovra-trattamento. I partecipanti alla riunione hanno convenuto che con l’implementazione di test di imaging sempre più sensibili, sono state identificate più lesioni ed etichettate come cancerose. Questa vista personale descrive i primi passi per affrontare il problema crescente della sovradiagnosi e del sovra-trattamento.
La parola cancro comprende una serie di disturbi, da quelli che sono sempre letali se non trattati (o anche se trattati) a lesioni indolenti con un potenziale estremamente basso di progressione e morte metastatica. (1) Diverse altre malattie mostrano una gamma simile di gravità, ad esempio il diabete può progredire lentamente o rapidamente, così come l’artrite reumatoide, l’epatite, la malattia coronarica e la malattia infiammatoria intestinale. Sfortunatamente, quando i pazienti sentono la parola cancro, la maggior parte suppone di avere una malattia che potrebbe progredire, metastatizzare e causare la morte. Molti medici la pensano così, e agiscono o consigliano i loro pazienti di conseguenza. Tuttavia, poiché molti tumori non hanno la capacità inesorabile di progressione e morte, è necessaria una nuova guida per descrivere ed etichettare le malattie eterogenee attualmente chiamate cancro.

Benefici dello screening, in base al tipo di cancro

Lo screening si basa sul presupposto che il cancro abbia una progressione ordinata e graduale ( figura 1A ). Buoni risultati di sopravvivenza per i pazienti con i primi stadi della malattia hanno portato alla conclusione che l’individuazione del cancro in una fase precoce ridurrebbe drasticamente la mortalità per cancro. Per alcuni tumori, l’incidenza della malattia è diminuita dopo l’avvio dello screening (ad es. Cancro del collo dell’utero e del colon), ma è aumentata per altri (ad es. Cancro alla mammella e alla prostata). 1 Nel cancro al seno e alla prostata, ad esempio, lo screening non ha avuto un effetto così rilevante sulla mortalità o l’eliminazione della malattia regionale (stadio II o III), come previsto, 2 che pone la domanda: perché no e cosa possiamo fare per migliorare questa situazione?

 

Figura 1 – I modelli di progressione del tumore possono influenzare i benefici dello screening (A) Un modello lineare di progressione del tumore presume che il cancro progredisca da eventi precoci (atipia o malattia in situ) a malattia in stadio avanzato o metastatico e morte, e che la diagnosi precoce sia cruciale per ridurre la mortalità. (B) Un modello variabile presume che il cancro possa avere una progressione variabile sulla base della biologia e che la gamma dei disturbi si estende da indolente a progressiva lenta o rapida. Lo screening potrebbe portare a un trattamento eccessivo e danni, benefici o avere un effetto minimo, rispettivamente. La dissezione molecolare del genoma ha mostrato chiaramente l’eterogeneità del cancro tra e all’interno dei siti di organi e all’interno dei tumori. (2 ) – (8)
Un modello di progressione del cancro più adatto alla corrente comprensione della biologia del cancro è uno di progressione variabile, a seconda del tipo stromale o di tumore, che comprende le lesioni indolenti e quelle che si diffondono sia in anticipo che in ritardo ( figura 1B ). I tipi (es. Indolenti, aggressivi) dei tumori che si sviluppano e la loro prevalenza nella popolazione, insieme alla disponibilità di terapie efficaci e alla capacità di una diagnosi precoce per evitare un trattamento estensivo, influenzano l’effetto netto dello screening dannoso, neutro o utile nella riduzione della morbilità e della mortalità ( figura 1B ).
Se un tumore si sviluppa lentamente ma è probabile che progredisca se non è controllato, è molto probabile che la diagnosi precoce sia benefica. Ad esempio, la rimozione della neoplasia intraepiteliale cervicale riduce l’incidenza del cancro cervicale e la rimozione dei polipi adenomatosi durante la colonscopia riduce l’incidenza del cancro del colon. Nota che nessuno dei due è chiamato cancro. (9)

La frequenza ottimale di screening per il cancro cervicale è di 3 anni, e per il tumore del colon in genere 5-10 anni. Per i tumori che si sviluppano rapidamente o si diffondono precocemente, lo screening ha meno probabilità di migliorare i risultati. La capacità di identificare individui a più alto rischio per questi tumori letali e in rapida crescita ha portato a uno screening più frequente (come nel caso dello screening del carcinoma mammario per portatori di mutazioni BRCA1 e BRCA2 ). Nei pazienti ad alto rischio di tumori al seno estremamente aggressivi ( BRCA1 ), le strategie di prevenzione (ad esempio la chirurgia profilattica) sono salvavita rispetto allo screening e lo sviluppo di strategie di trattamento più efficaci è una priorità elevata. (10)

Nei pazienti in cui la malattia rilevata è indolente (ad esempio, quelli con carcinoma della prostata con un punteggio di Gleason di 3 + 3 o inferiore), lo screening probabilmente non avrà benefici per la salute; (11) se si verificano morbilità correlate al trattamento, l’effetto netto dello screening è dannoso. Se il trattamento e l’esito sono gli stessi indipendentemente dal fatto che il tumore sia di 1 cm o 3 cm al momento del rilevamento, non si otterrà un guadagno netto.

I tumori indolenti smettono di crescere o crescono molto lentamente. Tali tumori sono spesso riportati in numero elevato negli studi autoptici, perché le persone di solito muoiono con loro, non a causa loro. (12)

Alcuni tumori addirittura regrediscono, il miglior esempio è il neuroblastoma. Storicamente, lo screening per il neuroblastoma è stato avviato perché questo cancro infantile poteva essere rilevato dalle catecolamine delle urine e sembrava avere una prognosi migliore se diagnosticato prima dell’età di 1 anno. Tuttavia, i risultati di un ampio programma di screening (476 – 694 bambini) in Quebec, Canada, hanno dimostrato che lo screening non era efficace, anzi era dannoso. (13)
La proporzione di casi letali non diminuì, né la mortalità, ma molti altri casi di ciò che è ora chiamato neuroblastoma S (il tipo spontaneamente regressivo) furono rilevati e trattati con chirurgia e chemioterapia. Questa forma di regressione spontanea non era stata precedentemente riconosciuta perché, fino allo screening, questi tumori raramente arrivavano all’attenzione clinica. (13) Questo esempio richiama l’attenzione su due importanti principi:

• i tumori possono regredire e
• il trattamento dei tumori indolenti può spesso causare danni.

Si sta scoprendo di più sui complessi fattori che contribuiscono alla crescita maligna o indolente ( figura 2A ). Il comportamento del cancro è fortemente influenzato dalle vie di segnalazione e dal microambiente o organo in cui si manifesta, determinando il destino, il tasso di progressione e la risposta agli interventi terapeutici. 14 , 15 In questo ambiente altamente variabile, la biologia ha probabilmente un effetto maggiore sull’esito rispetto allo stadio del tumore. Ad esempio, un piccolo tumore può avere un alto potenziale metastatico, mentre un tumore di grandi dimensioni può avere un basso potenziale metastatico. La comprensione di questi ulteriori fattori biologici migliorerà le strategie di prevenzione e screening. Questo miglioramento della strategia è una sfida e un’opportunità per la comunità scientifica e clinica, ed è particolarmente urgente perché l’età media della popolazione statunitense è in aumento, con un terzo che dovrebbe ricevere una diagnosi di cancro durante la loro vita.

 

 

Screening e individuazione di tumori indolenti

Il concetto della lesione IDLE

Lo screening rivela indubbiamente una malattia indolente, meglio esemplificata nel cancro alla prostata, (16) , (17) nel cancro al seno, (1) e persino nel cancro ai polmoni. (18)- (20) Questo rilevamento della malattia indolente è principalmente dovuto alla tendenza intrinseca di tutti i test di screening a individuare preferenzialmente tumori a crescita più lenta perché è più probabile che tumori a crescita più rapida si presentino tra gli schermi. La malattia indolente può rappresentare il 15-75% di tutti i tumori, a seconda del tipo di organo. (8)
Lo screening e le scansioni diagnostiche basate sulla malattia per vari scopi hanno contribuito alla sovradiagnosi del cancro, che porta a un sovra-trattamento quando non riconosciuto, riducendo così l’efficacia complessiva dello screening. (9) L’aumento del rilevamento delle lesioni indolenti ci ha portato a proporre l’uso del termine lesione indolente di origine epiteliale, o IDLE, invece del cancro, quando è possibile determinare un sottogruppo di malattia con un rischio estremamente basso di diffusione metastatica. Per alcuni tipi di tumore, questa differenziazione è ora possibile fare. Per gli altri, sarà necessario più lavoro per sviluppare e convalidare i marcatori per una classificazione IDLE. La classificazione IDLE probabilmente renderebbe i fornitori di cure e i loro pazienti più disposti a partecipare a prove o registri di interventi meno aggressivi.

Cancro alla tiroide

Il carcinoma tiroideo è un eccellente esempio di come i progressi tecnologici nell’imaging diagnostico abbiano portato alla scoperta di un bacino di malattia indolente. Tra il 1975 e il 2009, l’incidenza del cancro alla tiroide è quasi triplicata negli Stati Uniti (da 4,9 a 100 000 a 14,3 per 100.000), mentre il tasso di mortalità è rimasto costante (da 0 a 56 per 100 000 a 0,52 per 100.000). (21) L’aumento dell’incidenza è stato quasi interamente dovuto a piccoli (<2 cm) tumori papillari, il tipo istologico più indolente. 22 I risultati di uno studio su adulti finlandesi hanno mostrato che il 36% dei partecipanti senza precedenti patologie della tiroide aveva almeno un carcinoma papillare all’autopsia. 23 La rapida crescita dell’aspirazione ad ultrasuoni e ad ago sottile a metà degli anni ’80 probabilmente aumentò il rilevamento. (22) Sebbene solo il 4-7% della popolazione americana adulta abbia un nodulo tiroideo palpabile, circa il 50% ha un nodulo tiroideo rilevabile mediante ultrasuoni. (24)
Un radiologo premuroso ha messo in dubbio se sia “il momento di spegnere le macchine a ultrasuoni” perché i cancri impalpabili rilevati dagli ultrasuoni sono quasi indolenti in modo uniforme. (25)
Se queste lesioni con prognosi eccellente fossero riclassificate come disturbi di IDLE, la necessità di una terapia aggressiva e di screening sarebbe mitigata.

Cancro alla prostata

L’adenocarcinoma della prostata è probabilmente il tumore con il maggior rischio di sovradiagnosi e di sovra-trattamento.

Durante l’autopsia, i tumori sono spesso rilevati nella prostata, con gli uomini più anziani che hanno maggiori probabilità di avere un tumore indolente (cioè, un uomo di 60 anni potrebbe avere un rischio del 50-60% di cancro occulto). (12) Con il test dell’antigene prostatico specifico (PSA) ripetuto e la biopsia della prostata da 10 a 12 core, spesso eseguita ripetutamente, vengono rilevati frequentemente tumori di piccole dimensioni e di basso grado. (26) L’ attestazione del potenziale biologico relativamente basso di queste lesioni è il 99% e il 97% di sopravvissuti alla malattia a 5 anni e 10 anni di follow-up, rispettivamente, per gli uomini che sono semplicemente monitorati e sottoposti a trattamento solo se hanno la prova di un aumento di grado o di volume. (11)

Nonostante questo comportamento indolente, oltre il 90% di questi tumori sono trattati con radiazioni o interventi chirurgici, (27) generando morbilità del trattamento (ad es. Effetti sessuali, urinari e gastrointestinali, in circa il 15-20% dei pazienti), aumento del rischio di tumori secondari (con radiazioni) e aumento dei costi. (28) Anche la sorveglianza attiva è ostacolata dal crescente rischio di sepsi negli uomini sottoposti a biopsie ripetute accompagnate da un aumento dei costi e dell’ansia. (29)
Nuovi metodi diagnostici e riclassificazione delle lesioni a basso rischio come IDLE ridurrebbe la morbilità. Altri potenziali approcci per migliorare lo screening includono lo screening sulla base del rischio, o la combinazione di test del PSA e chemioprevenzione con finasteride, per ridurre il rischio di individuazione (e trattamento) di tumori indolenti. (30)

Cancro ai polmoni

Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte correlata al cancro nel mondo. Alla diagnosi, il 70% dei pazienti ha tumori localmente avanzati (stadio III) o metastatici (stadio IV), per i quali meno del 10% dei pazienti sopravvive per 5 anni. Tuttavia, il 70% dei pazienti con malattia di stadio I sopravvive per 5 anni e il 40% di quelli con cancro di stadio II. Questa scoperta ha portato a notevoli sforzi per sviluppare programmi di diagnosi precoce. Tuttavia, gli studi di screening del cancro del polmone e le relazioni autopsie (31),(32) suggeriscono che un sostanziale sottogruppo di tumori rilevati allo screening sono indolenti, anche nel contesto di un tipo di cancro spesso ritenuto aggressivo, con il 20-25% del cancro rilevato stimato sovradiagnosi. (8) , (33)

Il National Lung Screening Trial (34) ha riportato una riduzione relativa del 20% della morte per cancro del polmone con uno screening TC (LDCT) a basse dosi rispetto alla radiografia del torace; tuttavia, questa scoperta è stata osservata solo in popolazioni ad alto rischio valutate presso istituzioni con esperienza nel campo del cancro. Inoltre, l’aumento nella malattia allo stadio iniziale era sostanzialmente maggiore rispetto alla riduzione nei tumori più avanzati (20) e i risultati di un’analisi suggeriscono che la probabilità di sovradiagnosi per qualsiasi tumore polmonare è del 18 · 5% (IC 95% 5 · 4-30 · 6) con LDCT, variando in base al sottotipo. (35)
È importante sottolineare che nel gruppo LDCT il 39% aveva almeno uno schermo positivo, di cui il 96% erano falsi positivi. Noduli con diametro inferiore a 1 cm avevano solo il 1,5% di probabilità di essere cancerogeni.

Pertanto, la Task Force dei servizi preventivi statunitensi ha concluso che l’equilibrio tra benefici e danni dello screening LDCT giustificava lo screening, ma solo per le popolazioni a più alto rischio presso i centri esperti; e ha raccomandato di informare i pazienti dei benefici e dei danni (comprese le complicanze delle procedure diagnostiche, dell’esposizione alle radiazioni e degli effetti sulla qualità di vita) dell’identificazione delle lesioni a basso rischio. (20) , 3(6)
Lo sviluppo di test diagnostici per distinguere tra tumori indolenti (IDLE) e aggressivi ridurrà il sovra-trattamento. (37)

Cancro al seno invasivo

Dal 1983, l’incidenza del carcinoma mammario invasivo è aumentata in modo sostanziale, in particolare l’incidenza di tumori con caratteristiche meno aggressive. (1) , (38)
Sebbene la sovradiagnosi delle lesioni indolenti sia stata riconosciuta come risultato dello screening, l’estensione è sottovalutata. (40) Dei carcinomi mammari invasivi rilevati per lo screening, fino al 30% potrebbe essere un rischio ultra-basso sulla base del loro profilo molecolare. (40) Se convalidata, questa percentuale di tumori a basso rischio presenta un’opportunità per una classificazione IDLE. (1) classificatori molecolari sono usati per evitare la chemioterapia, (41) , (42) ma potrebbero anche classificare i tumori che presentano un rischio molto basso o nullo di progressione metastatica dopo semplice escissione, supportando l’eliminazione sicura della radioterapia dopo la lumpectomia nelle donne in post-menopausa, a beneficio di molte donne. (43) – (45)

Le strategie per ridurre la sovradiagnosi comprendono il cambiamento delle soglie per quando effettuare una biopsia, riducendo la frequenza dello screening, concentrando l’attenzione sull’eliminazione dei tumori conseguenti e sviluppando più approcci di screening basati sul rischio. La maggior parte delle lesioni raccomandate per la biopsia sono benigne. Se il carcinoma duttale di basso grado e di grado intermedio in situ non fosse al centro dello screening, sarebbero state fatte molte meno biopsie. (46) Lo screening di ogni altro anno, come raccomandato dalla Task Force dei servizi preventivi statunitensi e dalla maggior parte dei paesi al di fuori degli Stati Uniti, ridurrebbe il numero di biopsie false positive, senza aumentare il rischio di tumori in stadio avanzato. (47)

La concentrazione dello screening nei centri di mammografia ad alto volume, che hanno accesso a test con migliore sensibilità e specificità, migliorerà ulteriormente il processo. Lo screening basato sul rischio dovrebbe essere sviluppato e le raccomandazioni dovrebbero essere basate sul tipo di tumore al seno per il quale le donne sono a rischio. (47) – (50)
Nel tempo, potrebbero essere identificate persone per le quali uno screening minimo o nullo sarebbe la strategia migliore, come è stato dimostrato nel cancro ai polmoni (20)

Cancri della pelle non melanotici e melanomi

Circa 2 · 2 milioni di americani (> 65 anni) prevalentemente anziani (> 65 anni) sono diagnosticati ogni anno con cancri della pelle non melanoma, compresi i tumori delle cellule basali e delle cellule squamose. 51 Il numero diagnosticato e dato un trattamento aggressivo è aumentato di oltre il 50% negli ultimi dieci anni. (52), (53) Tranne che in alcune piccole popolazioni immunodepresse, il carcinoma delle cellule basali e delle cellule squamose è raramente fatale. Se non vengono trattati (per anni), possono causare problemi locali, alcuni gravi.

Nonostante siano disponibili opzioni di trattamento meno invasive, la proporzione di procedure chirurgiche aggressive eseguite in pazienti con un’aspettativa di vita limitata è quasi la stessa che nei soggetti sani. (51)

Il cancro della pelle non melanotico è un candidato per il cambiamento terminologico per promuovere alternative sicure alla grande escissione o alla chirurgia di Mohs, come l’osservazione.
Le diagnosi di melanoma sono aumentate in tutto il mondo, ma l’aumento è dovuto principalmente a diagnosi di melanoma di stadio I, senza un calo della mortalità. Questo aumento è stato ascritto a una percentuale crescente di pazienti sottoposti a biopsia e alla deriva da stadio (cioè, uno spostamento nel tempo nel modo in cui i tipi di lesioni sono definiti, ad esempio, i tumori una volta considerati in situ potrebbero ora essere definiti come stadio IO). (54) , (55)

Il melanoma, tuttavia, è un disturbo importante e può essere letale. Incidenza e mortalità sono aumentate, nonostante un enorme aumento dell’escissione di lesioni cutanee benigne. (9) , (56) La sfida per la comunità è stabilire cosa ridurrà l’incidenza dei tumori conseguenti e della loro conseguente mortalità. Le risorse e gli sforzi dovrebbero essere concentrati strategicamente.

Lesioni precancerose

Tutti gli screening possono portare all’identificazione di lesioni che non sono consequenziali, specialmente nel caso di lesioni precancerose, che sono molto più abbondanti delle loro controparti invasive. I programmi di screening che si sono evoluti per colpire le lesioni precancerose hanno successo se la rimozione delle lesioni precancerose provoca una minima morbilità o danno psicologico e se la rimozione di queste lesioni provoca una riduzione dei tumori invasivi. Questa strategia ha avuto più successo in alcuni tipi di cancro (ad es. Colon e cervicale) ma non in altri (es. Cancro al seno, esofago di Barrett). Tuttavia, molti più polipi del colon e lesioni neoplastiche cervicali vengono rimossi rispetto a quelli che potrebbero progredire nel cancro del colon o nel cancro cervicale. 38 , 49 , 50 In entrambi i casi, la frequenza di screening è stata ridotta in modo sicuro per ridurre il carico di screening e gli interventi potenzialmente non necessari. È importante sottolineare che i polipi e la neoplasia cervicale non sono chiamati cancro.

La terminologia per altre lesioni precancerose dovrebbe cambiare per ridurre l’urgenza di intervento e consentire la valutazione di nuove strategie per lo screening e il trattamento.
Alimentato dalla paura di perdere la possibilità di una diagnosi precoce, si è evoluta una strategia aggressiva di intraprendere biopsie. Quando i radiologi consigliano una biopsia, i medici di base e gli oncologi si sentono in dovere di seguire le raccomandazioni, inconsapevoli che molte di queste lesioni target sono benigne o indolenti e si comportano come se la filosofia di “non lasciare nulla di intentato non causasse danni”.

Tuttavia, il risultato è che i campioni di biopsia vengono prelevati da centinaia di migliaia di lesioni benigne e il trattamento viene somministrato per decine di migliaia di lesioni precancerose che, se lasciate a se stesse, non sarebbero mai letali. Oltre alla morbilità inutile, questi interventi costano miliardi di dollari. (57)

Esofago di Barrett

Una scuola di pensiero è che l’esofago di Barrett è un disturbo precanceroso che si presenta come una complicazione del reflusso cronico che predispone molto all’adenocarcinoma esofageo. La via verso la riduzione della mortalità causata dall’adenocarcinoma esofageo sembrava essere quella di schermare i pazienti con sintomi da reflusso, arruolare quelli con l’esofago di Barrett in sorveglianza a lungo termine e dare loro trattamenti aggressivi e invasivi come l’ablazione endoscopica.

Tuttavia, le prove dimostrano che l’esofago di Barrett è tipicamente un adattamento omoeostatico all’ambiente di reflusso e che la maggior parte delle persone con esso non svilupperà né morirà di adenocarcinoma esofageo. (58) Lo screening di routine degli individui con reflusso per rilevare l’esofago di Barrett non è più raccomandato dalle principali società professionali gastrointestinali. (59-61)

Le evidenze sono scarse per mostrare un beneficio clinico dallo screening endoscopico per l’esofago di Barrett, tuttavia questa pratica continua. Termini come precancro e premaligno causano un’eccessiva paura nei pazienti e nei medici e portano a interventi eccessivamente aggressivi.
Un termine simile a IDLE più accurato e descrittivo è la metaplasia intestinale, e dovrebbe essere usato invece, con una notazione di grado di displasia o profondità di penetrazione.

Carcinoma duttale in situ

Il carcinoma duttale in situ è ​​un’entità patologica che è un risultato non intenzionale deo screllening del cancro al seno, raramente diagnosticato prima dell’adozione dello screening. La diagnosi di carcinoma duttale in situ risulta in trattamento immediato con terapia locoregionale aggressiva; tuttavia, la storia naturale del carcinoma duttale non trattato in situ non è mai stata chiarita. I risultati di studi suggeriscono che solo un sottogruppo di carcinoma duttale in situ progredisce verso un cancro invasivo clinicamente significativo durante la vita di un paziente. (63) Il risultato di questo approccio di trattamento storicamente aggressivo è che vengono diagnosticate e somministrate circa 50.000 donne all’anno negli Stati Uniti, 20.000 dei quali sottoposti a mastectomia, con una percentuale crescente che opta per mastectomia bilaterale. (64), (65)

Tuttavia l’incidenza di cancro invasivo non è diminuita concomitantemente. Marcatori molecolari emergenti hanno identificato un gruppo di pazienti con carcinoma duttale in situ il cui rischio di sviluppare il cancro al seno non è molto più alto a 5 anni rispetto a quello di una donna media di 65 anni (2 · 5%). (66), (67) Registri e studi che esplorano la sorveglianza come alternativa al trattamento chirurgico, utilizzando marcatori di imaging e tumorali, come lo studio CALGB 40903 (NCT01439711), si spera che cambi il modo in cui viene gestito il carcinoma duttale in situ. Le lesioni in questo disturbo vanno dal basso all’alto grado. Le lesioni in situ del carcinoma duttale di grado più basso si comportano più come atipia, con rischi di cancro invasivo a 10 anni nei pazienti con lesioni di basso grado simili ai rischi nei pazienti con diagnosi di atipia. (61)

La rimozione del termine carcinoma dalla diagnosi di lesioni di basso grado e l’uso di un termine IDLE come la lesione atipica, incoraggeranno l’adozione di nuovi approcci. (68)

Naevi atipici

Migliaia di nevi atipici vengono asportati ogni anno, ma non esistono prove sufficienti a dimostrare che eventuali naevi displastici si evolvano in melanoma. Quando i dermatologi si auto-riferiscono alla patologia, i loro tassi di biopsia aumentano del 30% all’anno. Le soluzioni includono la rivalutazione delle lesioni dei precursori (ad esempio, nevi displastici) per il loro potenziale potenziale di cancro e l’uso di metodi diagnostici computerizzati per stabilire migliori soglie per la biopsia. 70 Sono stati fatti sforzi per istituire un gruppo di esperti per identificare soluzioni (compresi i cambiamenti nella terminologia) per ridurre i tassi di biopsia benigna e le procedure eccessivamente aggressive. (8), (9)

La sfida di cambiare la pratica dello screening

Questi esempi mostrano i punti deboli dello screening e in che modo lo screening potrebbe portare a danni netti mentre sembra fare del bene. Una percezione gonfiata del beneficio dello screening e della diagnosi precoce ( figura 3 ) porta alla confusione pubblica in caso di problemi con la superficie di screening. La credenza nei benefici dello screening è così pervasiva da indurre le raccomandazioni a fare lo screening anche quando il consenso è che un test non ha valore, come nel cancro ovarico. 71 Di fronte a prove complicate, sia i medici che i pazienti prendono decisioni in un ambiente in cui viene promosso un comportamento aggressivo: la decisione di schermare e poi trattare aggressivamente se qualcosa viene scoperto, anche se l’effetto netto è involontariamente negativo. 72

La paura di commettere negligenza non facendo abbastanza, l’ipotesi che qualsiasi malattia chiamata cancro porterà alla morte, e la radicata risposta culturale per combattere il cancro oscurano la capacità di riconoscere quando lo screening o la diagnosi precoce potrebbero creare un problema. Non esiste un ciclo di feedback negativo. Il danno involontario può verificarsi attraverso l’ansia, la paura di recidiva (quando la recidiva è estremamente improbabile), o un sovra-trattamento non intenzionale e successivi effetti collaterali. Le strategie per minimizzare quel danno devono essere ripensate e ri-sviluppate. I trattamenti si stanno evolvendo per diventare più mirati poiché nuovi test molecolari aiutano a stratificare il sottotipo di malattia e il risultato. Lo screening non può più essere affrontato come se il cancro fosse una malattia uniforme; la politica pubblica dovrebbe evolversi man mano che si acquisiscono nuove conoscenze se si vogliono realizzare benefici per la salute pubblica.

 

Una richiesta di cambiamento

Abbiamo partecipato all’incontro multidisciplinare di brainstorming del National Cancer Institute degli Stati Uniti dal 8 al 9 marzo 2012 e abbiamo convenuto che era importante per la comunità medica riconoscere che l’overdiagnosis del cancro è un problema sempre più comune. Insieme agli altri partecipanti, abbiamo formulato le seguenti raccomandazioni per la considerazione e la diffusione (sintetizzate nel riquadro).

Cambiare la terminologia del cancro

La prima raccomandazione è stata quella di modificare la terminologia del cancro, ovvero ridurre l’uso della parola cancro quando non è appropriato e aumentare l’uso del termine IDLE. La parola cancro dovrebbe essere rimossa dai nomi delle lesioni che si ritiene abbiano una probabilità molto bassa di progressione e vengano sostituite con il termine IDLE. Attualmente, le descrizioni e le etichette patologiche si basano sull’aspetto e rappresentano un’istantanea statica di una lesione. (72) Invece, la base dell’etichettatura di una lesione come cancro dovrebbe essere il suo comportamento o risultato.

C’è un chiaro precedente per cambiare i nomi dei tumori per riflettere la crescente conoscenza del comportamento benigno della malattia per fornire indicazioni utili e rassicuranti a medici e pazienti. Nel 1998, la classificazione WHO dei tumori uroteliali è stata rivista, riclassificando il papilloma e il carcinoma di grado 1 come neoplasia uroteliale papillare a basso potenziale maligno, prendendo i gradi più bassi di tumore e rimuovendo il termine carcinoma. Il ragionamento alla base del cambiamento era che un disturbo che non è quasi mai associato all’invasione e alla progressione della malattia non dovrebbe essere definito un carcinoma.

Allo stesso modo, la designazione della neoplasia intraepiteliale cervicale come una lesione di basso grado, non un tumore maligno, ha comportato una sostanziale riduzione delle procedure e un passaggio all’osservazione per i pazienti con questo disturbo, senza un concomitante aumento delle diagnosi di cancro.

Gruppo :
consenso delle raccomandazioni del gruppo di lavoro sulla sovradiagnosi e il sovra-trattamento presentato al National Cancer Institute

• • Riconoscere che si verifica sovradiagnosi ed è comune
  • Abbracciare lo sviluppo di una nuova terminologia per sostituire la parola cancro quando appropriato, quando i dati o la diagnostica complementare supportano la classificazione delle lesioni a basso rischio come lesioni indolenti di origine epiteliale (IDLE)
  • Creare registri osservazionali per IDLE e disturbi con rischio basso o incerto di progressione verso il cancro
  • Attenuare la sovradiagnosi testando strategie che riducano la possibilità di individuare lesioni non importanti
  • Abbracciare nuovi concetti su come affrontare la progressione e la prevenzione del cancro

Le parole usate per descrivere un disturbo influenzano sostanzialmente la scelta dell’intervento. Pertanto, le lesioni precancerose che conferiscono un basso rischio di sviluppo di un disturbo maligno o lesioni che presentano un basso rischio di sviluppo di una malattia metastatica non dovrebbero includere il termine cancro (figura 2B). Biomarker, analisi patologiche e studi epidemiologici dovrebbero concentrarsi sull’identificazione di lesioni che conferiscono un basso rischio e sono più adatte a termini come IDLE, che comunica più chiaramente la mancanza di rischio associato a tali lesioni. (1) Ciò che definisce i bisogni a basso rischio da elaborare sulla base della probabilità e degli effetti della ricorrenza e varierà in base al sito d’organo. La diagnostica di accompagnamento deve essere sviluppata per supportare la prestazione di rassicurazioni meno prudenti per medici e pazienti e consentire cambiamenti nel comportamento. (41), (42)

Uno sforzo multidisciplinare tra le comunità di patologia, imaging, chirurgico, avvocato e medico dovrebbe essere convocato da un gruppo indipendente come l’Institute of Medicine per rivedere la struttura terminologica e la tassonomia delle lesioni attualmente chiamate cancro e creare criteri di classificazione per i disturbi IDLE. 75 Una volta stabilite, queste definizioni potrebbero essere aggiornate in base ai nuovi dati.

Creare registri osservazionali per le lesioni

Inoltre, si raccomanda la creazione di registri osservazionali per lesioni con basso potenziale maligno. La fornitura di informazioni per i pazienti, non solo sulla loro diagnosi, ma anche sulla dinamica della loro malattia, è essenziale per prendere decisioni informate sul trattamento che includano strategie come la sorveglianza attiva. Per le lesioni precancerose, la sorveglianza dovrebbe riguardare la previsione dello sviluppo di un tumore invasivo, nonché il periodo di tempo durante il quale tale rischio potrebbe verificarsi (ad esempio, 1 anno vs 10 anni) e il tipo di cancro invasivo che potrebbe svilupparsi.
Due importanti metodi per perfezionare le strategie di trattamento ottimali sono il tempo e il comportamento di fronte alla pressione terapeutica. Per lesioni a crescita lenta ea basso rischio, è possibile utilizzare il tempo per stabilire quando è necessario un intervento. (16), (17) Ad esempio, i noduli polmonari troppo piccoli da caratterizzare, rilevati durante gli esami TC di screening, sono solitamente seguiti da un altro CT e poi liquidati come benigni. Un periodo durante il quale il trattamento e la prevenzione potrebbero verificarsi prima che l’escissione possa essere utile per sviluppare trattamenti alternativi e indicatori preventivi. (76)

I registri di attese attente o di prevenzione e interventi meno aggressivi dovrebbero essere considerati sicuri e uno standard di cura emergente, senza la necessità di biopsie ripetute aggressive, anche se si comprende meglio la storia naturale dei tumori. Chiediamo alla comunità medica di incoraggiare un’adeguata partecipazione a tali registri, a causa del potenziale enorme beneficio per i pazienti e la società. I dati dovrebbero essere catturati in modo coerente e standardizzato per promuovere cambiamenti attuabili nel trattamento. Il danno in questo contesto è estremamente improbabile e molto meno del danno derivante dal continuare a intervenire in modo uniforme quando, per la maggior parte dei pazienti, il trattamento non è necessario e fornisce poco o nessun beneficio reale.
Il compito è iniziare a definire quei gruppi di disturbi a basso rischio per i quali l’osservazione e il cambiamento nel tempo aiuteranno a definire il beneficio dell’intervento. (58), (77) Uno dei difensori dei pazienti che ha preso parte alla riunione ha raccomandato che un termine descrittivo o un test o un metodo analitico (ad esempio, la valutazione del tasso di crescita e il test della tecnica di analisi) sia sviluppato e standardizzato per stabilire l’appropriatezza della sorveglianza da sola e l’inclusione in registri. Un test che implica che è sicuro osservare sarebbe meno ansiogeno di termini come l’attesa vigile.

Mitigare la sovradiagnosi

Le strategie per ridurre le possibilità di individuazione della malattia indolente includono:

• l’elusione di valutazioni diagnostiche che non sono veramente necessarie;
• riduzione della frequenza degli esami di screening;
• screening del segmento della popolazione a più alto rischio;
• e innalzamento della soglia per il richiamo e la biopsia.

Le strategie di flusso di lavoro per cercare una malattia clinicamente significativa, come l’aggiunta di risonanza magnetica multiparametrica dopo il rilevamento di PSA in aumento, possono ridurre il numero di biopsie. (78) Imparare a non prendere un campione di biopsia è più economico, tuttavia, rispetto all’aggiunta di un altro costoso test. Il Calcolatore del rischio di cancro alla prostata è un esempio di un metodo che pazienti e medici possono utilizzare per valutare il loro rischio di tumori di basso grado (IDLE) rispetto a quelli di alto grado. (79) Se vengono fissate soglie più elevate per il rischio di cancro invasivo prima che venga raccomandata una biopsia, la probabilità di trovare una malattia irrilevante nello screening del cancro al seno e ai polmoni sarebbe ridotta.

Evitare lo screening di routine per alcuni tumori per i quali l’evidenza di sovradiagnosi è forte e l’evidenza di livello 1 e 2 per il beneficio di screening è assente (ad esempio, per il carcinoma tiroideo) sarebbe il modo migliore per evitare del tutto la sovradiagnosi. (9) Le strategie per aumentare la soglia della biopsia possono essere studiate in modo sicuro riconoscendo che, per molti disturbi di IDLE, è improbabile che un ritardo nella diagnosi influisca sui risultati della malattia. Infine, per le lesioni a basso potenziale maligno, i radiologi dovrebbero evitare di fornire istruzioni cliniche specifiche, come le raccomandazioni bioptiche, che rendono più difficile l’osservazione del comportamento di queste lesioni nel tempo. Queste strategie ridurranno il disagio causato da un controllo eccessivo. (80)

Strategia di ricerca e criteri di selezione

Abbiamo identificato i riferimenti per questa vista personale ricercando PubMed con i termini di ricerca “over diagnosis”, “over treatment” e “cancer”. Abbiamo esaminato gli articoli pubblicati in inglese tra il 1 gennaio 1985 e la data della nostra ultima ricerca (25 novembre 2013). Abbiamo anche utilizzato e condiviso i nostri vasti database e ai singoli autori è stato assegnato il compito di esaminare ciascun sottotipo di organo discusso in questa Vista personale. Ci sono stati più riferimenti di quelli che potrebbero essere soddisfatti dal limite di riferimento del manoscritto, quindi gli articoli più rilevanti e rilevanti sono stati selezionati per l’inclusione finale nell’elenco di riferimento.

Espandi il nostro concetto di come affrontare la progressione del cancro

Infine, abbiamo raccomandato di ampliare il nostro concetto di approccio alla progressione del cancro. Modelli emergenti suggeriscono che il microambiente tumorale potrebbe essere o anche più importante della genetica del tumore stesso. I fattori che impediscono la transizione delle lesioni precancerose a quelle cancerose includono la suscettibilità genetica dell’ospite e la permissività del microambiente d’organo. 81 I nuovi modelli di prevenzione della progressione potrebbero concentrarsi sull’affrontare il cancro in modo simile a come si avvicina il mantenimento di un ecosistema. 14 , 81 Lo stroma o microambiente potrebbe essere un eccellente bersaglio per la prevenzione delle metastasi e potrebbe essere un’alternativa all’attuale approccio di rimozione di qualsiasi cellula maligna o premaligna.

Conclusione

In conclusione, abbiamo discusso i danni che derivano da un approccio universale per lo screening del cancro e l’uso eccessivo del termine cancro. Per ridurre il danno sostanziale derivante da questo approccio e ridurre l’onere complessivo del cancro, occorre riconoscere l’ampia gamma di comportamenti e risultati associati a ciò che attualmente viene chiamato cancro. Come comunità collettiva di clinici, ricercatori, pazienti e parti interessate, la sfida è ridefinire il cancro in base al suo comportamento, utilizzare termini come IDLE quando appropriato e cambiare i metodi di comunicazione. L’approccio allo screening e al trattamento del cancro può quindi essere adattato di conseguenza per massimizzare i benefici per il singolo paziente e la popolazione.