Perché essere rifiutati fa male: un comune sistema di allarme neurale per il dolore fisico e sociale

1 . Una sovrapposizione tra dolore fisico e sociale

Abbiamo recentemente proposto che il dolore fisico – il dolore sperimentato in seguito a lesioni fisiche – e il dolore sociale – il dolore sperimentato in seguito a lesioni sociali quando le relazioni sociali sono minacciate, danneggiate o perse – condividono meccanismi neurali e computazionali [1] . Questo sistema condiviso è responsabile del rilevamento di segnali che potrebbero essere dannosi per la sopravvivenza, come il pericolo fisico o la separazione sociale, e quindi per il reclutamento dell’attenzione e la gestione delle risorse per ridurre al minimo la minaccia.

Una tale sovrapposizione sarebbe evolutivamente adattativa. A causa del periodo prolungato di immaturità e della necessità critica di cure materne nei neonati mammiferi, è stato suggerito che i meccanismi del dolore coinvolti nel rilevamento e nella prevenzione del pericolo fisico siano stati cooptati dal sistema di attaccamento sociale più recentemente evoluto per rilevare e prevenire separazione [2] . Questa ipotesi è stata inizialmente proposta per spiegare perché gli oppioidi sono efficaci nell’alleviare sia il dolore fisico che il disagio da separazione in diverse specie animali [2] . A causa della sua avversione, il dolore cattura l’attenzione, interrompe il comportamento in corso e motiva l’azione volta a ritrovare la sicurezza e mitigare l’esperienza dolorosa [3]. Se la necessità di mantenere uno stretto contatto con la madre per nutrimento e protezione è cruciale per la sopravvivenza dei mammiferi, provare dolore per la separazione sociale sarebbe un modo adattivo per prevenire le conseguenze dannose della separazione materna.

2 . Una base neurale comune

Diverse linee di evidenza suggeriscono che la corteccia cingolata anteriore (ACC), in particolare la suddivisione dorsale (dACC; aree 24 ′ e 32 ′), è coinvolta nelle componenti affettivamente angoscianti del dolore sia fisico che sociale. Per decenni, i neurochirurghi hanno eseguito la cingulotomia, una lesione circoscritta dell’ACC, per trattare il dolore cronico intrattabile [6] . I pazienti che si sono sottoposti a cingulotomie per dolore cronico riferiscono di essere ancora in grado di sentire il dolore ma che non li disturba più [6] , evidenziando il ruolo dell’ACC nella componente angosciante, piuttosto che sensoriale, del dolore fisico.

Più recentemente, i ricercatori sul dolore hanno suddiviso l’esperienza del dolore in due componenti psicologiche: elaborazione sensoriale e sensazione di spiacevolezza [7] . Numerosi studi di neuroimaging hanno evidenziato il ruolo del dACC nella sensazione di spiacevolezza del dolore fisico 8 , 9 , 10 , 11 ; mentre la corteccia somatosensoriale e l’insula posteriore sono state associate agli aspetti sensitivo-discriminatori del dolore [11] . In particolare, livelli crescenti di attività dACC corrispondono a livelli crescenti di spiacevolezza del dolore auto-riferita 8 , 9 , 10 , 11. Pertanto, gli individui che sono predisposti al dolore mostrano una maggiore attività di dACC e riferiscono livelli maggiori di spiacevolezza percepita alla stimolazione dolorosa [12] .

È stato anche dimostrato che il dACC è correlato al dolore sociale negli esseri umani e in altri mammiferi. L’esperienza del dolore sociale potrebbe essere esclusiva dei mammiferi a causa della loro estesa necessità di cure materne, e quindi potrebbe riguardare specificamente comportamenti e strutture neurali uniche per le specie mammifere. Due caratteristiche comportamentali che separano i mammiferi dai loro antenati rettili sono la comunicazione vocale per mantenere il contatto madre-bambino e l’allattamento dei piccoli insieme all’assistenza materna [13] . Parallelamente a questi comportamenti appena acquisiti, il giro cingolato compare per la prima volta, filogeneticamente, anche nei mammiferi e quindi potrebbe contribuire a questi comportamenti [13] .

Le vocalizzazioni di angoscia, emesse dagli animali giovani quando sono separati dai caregiver, si basano su un giro cingolato intatto per la loro produzione 13 , 14 , 15 . Coerentemente con un ruolo causale dell’ACC nella produzione di vocalizzazioni sociali di dolore e angoscia, l’ablazione del dACC nelle scimmie scoiattolo elimina la produzione spontanea di vocalizzazioni di angoscia 16 , 17 , mentre la stimolazione elettrica del dACC nei macachi porta alla produzione spontanea di vocalizzazioni di angoscia 18 , 19 . Inoltre, l’ablazione dell’ACC nei macachi porta a una diminuzione del comportamento affiliativo 20 , 21, che potenzialmente riflette una ridotta necessità di vicinanza sociale poiché la separazione sociale non è più angosciante.

Il giro cingolato svolge anche un ruolo nelle risposte materne alle vocalizzazioni di angoscia. L’ablazione del giro cingolato nelle madri roditori interrompe le risposte materne alle vocalizzazioni di angoscia, incluso il recupero dei cuccioli e il loro mantenimento vicino a 22 , 23 . In uno studio, il tasso di sopravvivenza dei cuccioli di ratto le cui madri avevano lesioni cingolate era solo del 12% [23] , evidenziando l’importanza del cingolato nel promuovere il contatto madre-bambino e nel facilitare la sopravvivenza della prole. Due studi di neuroimaging umano sono generalmente coerenti con questi risultati 14 , 15 .

Ad oggi, solo uno studio ha esaminato i correlati neurali del dolore sociale negli esseri umani. Questo studio di neuroimaging ha studiato i correlati neurali dell’esclusione sociale [24] . I partecipanti sono stati scansionati mentre giocavano a un gioco di lancio della palla computerizzato, presumibilmente con altri due, e alla fine sono stati esclusi dal gioco (vedi Figura 1 a). Nell’esaminare l’attività neurale durante l’esclusione, rispetto all’inclusione, i partecipanti hanno mostrato una maggiore attività in dACC (vedi Figura 1 b). L’entità dell’attività dACC era fortemente correlata alle auto-segnalazioni di disagio sociale avvertito durante l’episodio di esclusione (vedi Figura 1 ce Box 2 ) .

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Figura 1 . Metodologia e risultati di uno studio fMRI sull’esclusione sociale [24] . (a) Esempio di ciò che i partecipanti hanno visto mentre erano nello scanner. I partecipanti sono stati inclusi nel gioco del lancio della palla durante un round ed esclusi durante un altro. (b) I partecipanti hanno mostrato una maggiore attività della corteccia cingolata anteriore dorsale (dACC) durante l’esclusione rispetto all’episodio di inclusione. (c) I livelli di disagio auto-riferiti dei partecipanti erano altamente correlati con l’attività dACC durante l’episodio di esclusione rispetto all’episodio di inclusione.

Riquadro 2

Box 2. La regolazione neurale del dolore

Oltre alla corteccia cingolata anteriore dorsale (dACC), è stato riscontrato che anche la corteccia prefrontale ventrale destra (RVPFC) è attiva in risposta all’esclusione sociale (vedi Figura I a) [24] . Questa stessa regione prefrontale è stata attivata anche in uno studio di neuroimaging sugli effetti placebo quando i partecipanti hanno ricevuto una stimolazione dolorosa all’intestino [8] ( Figura I b) ed è stata riportata in più di una dozzina di studi di neuroimaging del dolore [52] . Sebbene RVPFC sia stato attivato insieme a dACC negli studi sul dolore sociale e placebo, c’era una forte relazione negativa tra queste attivazioni tale che una maggiore attivazione di RVPFC era associata a una minore attivazione di dACC e meno disagio auto-riferito tra i partecipanti (cf [53] ). Questi risultati suggeriscono che RVPFC potrebbe svolgere una funzione di autoregolamentazione interrompendo il dolore associato all’attività di dACC.

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Figura io . Attivazione della corteccia prefrontale ventrale destra (RVPFC) associata a (a) regolazione del dolore sociale e (b) regolazione del dolore fisico. (Parte a riprodotta con il permesso di [24] ).

L’attività della RVPFC potrebbe essere messa in moto pensando , piuttosto che semplicemente provando, il dolore. Diversi studi hanno riportato un aumento dell’attività della RVPFC quando si pensa, si etichetta o si valutano stimoli affettivi, in particolare quando si pensa a stimoli negativi 8 , 54 . Inoltre, RVPFC è stato implicato nell’inibizione dei processi motori, cognitivi e affettivi e possiede connessioni efferenti proiettate a dACC 55 , 56 .

Simili effetti reciproci sono stati osservati per RVPFC e amigdala. Hariri et al. ha scoperto che etichettare volti emotivamente espressivi produceva più attività di RVPFC e meno amigdala rispetto all’abbinamento di volti emotivamente espressivi con altri volti [57] . Parallelamente ai risultati del dolore, in questo studio, i partecipanti che hanno generato più attività RVPFC durante l’attività di etichettatura tendevano a generare attivazioni dell’amigdala più deboli.

Dal punto di vista evolutivo, un tale meccanismo di feedback dalla RVPFC ai sistemi di allarme come l’ACC e l’amigdala ha un buon senso. Questi allarmi spesso innescano un cambiamento nella nostra attenzione per affrontare la fonte della minaccia o per far fronte alle conseguenze. Se gli allarmi continuano a suonare a tutto volume, tuttavia, potrebbero sminuire la limitata capacità di elaborazione dei processi esecutivi nella corteccia prefrontale. Un meccanismo di feedback in RVPFC potrebbe garantire che l’attenuazione parziale di un allarme si verifichi solo dopo che l’attenzione è stata rivolta alla fonte dell’allarme, il punto in cui i suoni di allarme continui diventano disadattivi.

3 . Una base computazionale comune

I processi che condividono lo stesso circuito neurale spesso condividono alcuni degli stessi meccanismi computazionali [25] . In diversi studi di neuroimaging e modellizzazione computazionale, è stato dimostrato che il dACC agisce come un rivelatore di conflitti o discrepanze, attivato da conflitti di risposta comportamentale, come quelli prodotti nel task Stroop [26] . Inoltre, il dACC potrebbe essere sensibile a conflitti di obiettivi, violazioni delle aspettative ed errori più in generale 27 , 28 (vedere Box 3 ) . Il rilevamento della discrepanza in dACC porta ad attivazioni prefrontali che promuovono risposte top-down contestualmente appropriate per risolvere la discrepanza [29] .

Riquadro 3

Riquadro 3. La funzione dell’ACC rostrale rispetto a quella dorsale

Negli ultimi anni, l’attività dell’ACC ha ricevuto molta attenzione, mostrando coinvolgimento durante compiti cognitivi che coinvolgono attenzione, monitoraggio degli errori e rilevamento del bersaglio [26] , durante la stimolazione dolorosa [11] e durante compiti emotivi che coinvolgono il ricordo di emozioni emotive. esperienze [58] . Una revisione influente di questa letteratura ha suggerito che l’ACC dorsale (dACC) è coinvolto nei processi cognitivi, mentre l’ACC rostrale-ventrale (rACC) è coinvolto nei processi emotivi [58] . Tuttavia, questa analisi non includeva studi sul dolore fisico. Intuitivamente, gli studi sul dolore dovrebbero raggrupparsi all’interno della divisione affettiva rostrale dell’ACC, ma invece tipicamente attivare dACC [11]. Pertanto, le attivazioni di dACC al dolore rimangono inspiegabili o sorprendentemente relegate alla suddivisione “cognitiva” dell’ACC. Ciò pone una sfida alla spiegazione cognitiva / affettiva dell’attività ACC.

Un’importante spiegazione computazionale che potrebbe caratterizzare in modo più adeguato l’attività ACC è un resoconto dell’ACC come monitoraggio dei conflitti. Sulla base delle teorie del controllo cognitivo, è stato suggerito che l’ACC sia specificamente coinvolto nella rilevazione dei conflitti nell’elaborazione delle informazioni per segnalare situazioni che richiedono controllo cognitivo [26] . Questa teoria è stata applicata principalmente al conflitto cognitivo ed è stata quindi tipicamente associata all’attività dACC. Tuttavia, alcune teorie sull’emozione suggeriscono che i conflitti o le interruzioni degli obiettivi e dei piani si traducono in forti risposte emotive 59 , 60 . Pertanto, il rilevamento dei conflitti potrebbe essere un importante processo computazionale alla base anche dei processi emotivi.

Sia dACC che rACC potrebbero essere coinvolti nel rilevamento dei conflitti ma essere sensibili a diverse forme di conflitto. Quindi, una spiegazione alternativa alla descrizione cognitiva / affettiva dell’attività ACC è che rACC è coinvolto nella rilevazione del conflitto quando c’è una rappresentazione simbolica esplicita dello stimolo o dell’evento che costituisce il conflitto, mentre dACC è coinvolto in un conflitto più dal basso verso l’alto che è o sensomotorio o manca di una rappresentazione simbolica esplicita dell’oggetto del conflitto (vedi Figura I ) .

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Figura io . Un sottocampione di studi che hanno attivato ACC rostrale (rACC) rispetto a ACC dorsale (dACC). I compiti che coinvolgono il conflitto che contenevano una rappresentazione simbolica del conflitto (indicato da quadrati) attivavano l’ACC rostrale-ventrale, mentre i compiti che coinvolgevano il conflitto che non contenevano una rappresentazione simbolica del conflitto (cerchi) attivavano il dACC.

Ad esempio, i processi di rilevamento dei conflitti che attivano dACC sono ben caratterizzati da modelli di soddisfazione dei vincoli paralleli subsimbolici in cui risposte comportamentali concorrenti producono “tensione” nella rete all’aumentare del conflitto. Tuttavia, il rilevamento degli errori, che attiva rACC [61] , implica una rappresentazione simbolica del conflitto che si è appena verificato, ovvero l’errore. Allo stesso modo, le emozioni discrete sono spesso definite come aventi un oggetto o un evento focale, in contrasto con gli stati d’animo, come l’ansia, che non lo fanno [62] . Almeno alcuni studi su affetti ed emozioni dimostrano una divisione dorsale / rostrale tale che le induzioni di emozioni attivano rACC mentre le induzioni di ansia attivano dACC 63 , 64 . Infine, Ploghaus et al. [65] dati recentemente rivisti che suggeriscono che il dolore atteso attiva rACC, mentre il dolore inaspettato attiva dACC. Questa distinzione suggerisce che, come per il dolore fisico, il rigetto sociale atteso dovrebbe attivare rACC, mentre il rigetto inaspettato dovrebbe attivare dACC. È necessaria una revisione approfondita della letteratura per determinare quanto dei risultati esistenti si adattano a questo resoconto alternativo. Tuttavia, gli studi sul dolore presentano una sfida all’attuale concezione cognitivo / affettiva della funzione ACC e richiedono ulteriori indagini.

Sebbene l’esperienza fenomenologica dell’angoscia del dolore e il processo computazionale di rilevamento della discrepanza abbiano dimostrato di attivare regioni vicine e talvolta sovrapposte di dACC [30] , le correlazioni fenomenologiche e computazionali dell’attività di dACC sono state raramente studiate insieme. Tipicamente, gli studi sul dolore fisico o sociale hanno esaminato il ruolo di dACC nel disagio piuttosto che nel rilevamento della discrepanza, mentre gli studi sui meccanismi computazionali alla base della funzione dACC hanno esaminato il suo ruolo nel rilevamento della discrepanza piuttosto che nel disagio. In uno studio che ha esaminato l’attività dACC sia per un’attività di rilevamento di discrepanze che per un’attività di dolore, è stato riscontrato che queste attività attivavano per lo più sezioni adiacenti, ma a volte sovrapposte di dACC in sei soggetti [30]. In un altro studio che ha esaminato l’attività di dACC sia per un compito cognitivo (sebbene non un compito di rilevamento della discrepanza) che per un compito del dolore, si è scoperto che il compito cognitivo attivava una parte più anteriore e superiore di dACC; mentre il compito del dolore attivava una parte più posteriore di dACC [31] . Tuttavia, nessuno studio ha esaminato se le vere attività di rilevamento delle discrepanze e le attività del dolore attivano la stessa regione di dACC all’interno di un ampio campione.

Un modo per triangolare le relazioni tra distress, rilevamento delle discrepanze e attività dACC generale è concettualizzare il dACC come un “sistema di allarme” neurale. Affinché un sistema di allarme funzioni correttamente, sono necessari due componenti: un sistema di monitoraggio delle discrepanze, che rilevi le deviazioni dagli standard desiderati (ad esempio, rilevando una quantità eccessiva di fumo) e un meccanismo che segnali la presenza di un problema che deve essere affrontato (es. un campanello d’allarme che suona). La funzione di rilevamento della discrepanza del dACC può essere paragonata alla rilevazione di fumo eccessivo, mentre l’angoscia del dolore può essere paragonata al suono di un campanello d’allarme. Quindi, piuttosto che il rilevamento della discrepanza e il disagio sono due spiegazioni concorrenti dell’attività dACC,

Un modo per verificare se il rilevamento della discrepanza e il disagio sono processi complementari nel funzionamento più ampio di un sistema di allarme, è esaminare se gli individui che cronicamente sperimentano più disagio mostrano anche una maggiore reattività dACC durante il rilevamento della discrepanza. Ciò suggerirebbe che le differenze individuali operano a livello del sistema di allarme piuttosto che a livello dei processi componenti. In un recente studio di neuroimaging [32], gli individui con disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), un disturbo d’ansia caratterizzato da livelli elevati di angoscia, dubbio e preoccupazione, sono stati esaminati durante l’esecuzione di un’attività di monitoraggio del conflitto. Gli individui con disturbo ossessivo compulsivo, rispetto ai controlli sani, hanno mostrato un’attività dACC significativamente maggiore in studi ad alto conflitto. Inoltre, c’era una tendenza tale che all’interno del gruppo OCD, i pazienti con sintomi più gravi mostravano più attività ACC in conflitto rispetto a quelli con sintomi meno gravi. In uno studio che abbiamo condotto (riportato in [1]), il nevroticismo, la tendenza disposizionale a sperimentare angoscia e affetto negativo, fortemente correlato (r = 0,76) con l’attivazione dell’ACC a un compito di rilevamento della discrepanza non angosciante. Insieme, questi studi suggeriscono che il rilevamento della discrepanza e il disagio potrebbero essere due processi complementari che supportano il sistema di allarme del cervello nell’ACC.

4 . Conseguenze della sovrapposizione

Una delle ipotesi derivate dalla sovrapposizione del dolore fisico-sociale è che i fattori endogeni ed esogeni che aumentano la sensibilità a un tipo di dolore dovrebbero aumentare la sensibilità di questo sistema di allarme e quindi potenziare la sensibilità anche all’altro tipo di dolore. In alternativa, i fattori che sottoregolano la sensibilità a un tipo di dolore dovrebbero ridurre la sensibilità dell’allarme e quindi diminuire la sensibilità all’altro tipo di dolore. Le prove esistenti supportano entrambe queste affermazioni.

In primo luogo, quando i bambini piccoli sperimentano dolore fisico, sperimentano dolore sociale più facilmente e più frequentemente in risposta alla separazione dal loro caregiver [5] . Allo stesso modo, gli individui con disturbi del dolore cronico hanno maggiori probabilità rispetto ai controlli sani di avere uno stile di attaccamento ansioso, caratterizzato da una preoccupazione per lo stato di impegno dei partner di relazione [33] e di avere maggiori paure di valutazione sociale e rifiuto [34] . Infine, le persone sensibili al rigetto, rispetto a quelle non sensibili, segnalano più angoscia quando guardano videoclip di persone che provano dolore fisico [35]. Questi risultati forniscono la prova che una maggiore sensibilità a un tipo di dolore accompagna una maggiore sensibilità all’altro.

In secondo luogo, un maggiore sostegno sociale, che riduce il dolore sociale [36] , è anche associato a una riduzione del dolore da disturbi cronici, durante il cancro, dopo un intervento chirurgico al cuore e durante il parto 37 , 38 , 39 , 40 . Le prove sperimentali dimostrano effetti simili negli animali e nell’uomo. Negli animali, la punizione dello shock è meno efficace nell’addestrare gruppi di ratti che nell’addestrare individualmente i ratti [41] , porta a una minore immobilità nei ratti in presenza di un compagno [42] e suscita meno reazioni emotive nei capretti in presenza di la loro madre [43]. Allo stesso modo, negli esseri umani, la presenza di supporto sociale aumenta la tolleranza alla stimolazione dello shock elettrico [44] e diminuisce i livelli di dolore auto-riferito durante un’attività di pressione a freddo [45] .

Infine, alcuni farmaci hanno effetti regolatori simili sul dolore fisico e sociale. I farmaci a base di oppiacei, noti per la loro efficacia nell’alleviare il dolore fisico, riducono il dolore sociale negli animali e nell’uomo [2] . Inoltre, recentemente si è scoperto che gli antidepressivi, spesso prescritti per l’ansia o la depressione derivanti da fattori di stress sociale, alleviano anche il dolore fisico [46] e ora vengono prescritti regolarmente per trattare il dolore cronico.

5 . Conclusione