Sintesi, assorbimento e metabolismo della Vitamina D
I benefici sul Dolore

Sommario

• Introduzione
• 2. Vitamin D
• Sintesi, assorbimento e metabolismo della vitamina D
• 3. Dolore
• 4. interfacce di dolore e vitamina D
  • Tabella 1 – Interfacce della carenza di vitamina D e tipi di dolore persistente:
    4.1 Dolore associato alla demineralizzazione ossea correlata alla vitamina D
    4.2 Dolore associato a carenza di vitamina D e debolezza muscolare
    4.3 Meccanismi d’azione della vitamina D sui processi dolorosi
    Tabella 2 – Meccanismi d’azione della vitamina D sui processi dolorosi
    • 4.3.1 La vitamina D come steroide neuroattivo
      4.3.2 Vitamina D e neurotrofine
      4.3.3 Vitamina D e prostaglandine
      4.3.4 Effetti della vitamina D sulle vie infiammatorie
      4.3.5 Vitamina D e ossido nitrico sintasi
      4.3.6 Vitamina D e cellule T helper
      4.3.7 Recettore della vitamina D (VDR) e 1a-idrossilasi
• 5. Vitamina D associata a comorbilità dolorose (sonno e depressione)
  • Tabella 3 – Potenziali interfacce di vitamina D, dolore, sonno e depressione
• 8. Conclusione
• Riferimenti

Introduzione

Una recente ondata di dati pubblicati sugli effetti provati o potenziali della vitamina D ha suscitato molto interesse nella comunità medica. Il ruolo principale della vitamina D è la regolazione dei livelli sierici di calcio entro un intervallo ristretto. La vitamina D svolge un ruolo essenziale nella formazione, nel mantenimento e nel rimodellamento delle ossa, nonché nella funzione muscolare. Tuttavia, l’emergere di nuovi dati suggerisce che i benefici della vitamina D si estendono oltre le ossa sane. Di grande interesse è il ruolo che potrebbe svolgere per ottimizzare il funzionamento neuromuscolare, ridurre l’infiammazione e diminuire il rischio di molte malattie croniche; questi includono una varietà di tumori, malattie autoimmuni, malattie infettive e malattie cardiovascolari [1,2,3,4,5]. La ricerca ha dimostrato che la vitamina D esercita influenze anatomiche, ormonali, neurologiche e immunologiche sulla manifestazione del dolore.

2. Vitamin D

Sintesi, assorbimento e metabolismo della vitamina D

Chimicamente, la vitamina D è un secosteroide liposolubile (cioè uno steroide in cui uno dei legami negli anelli steroidei è rotto). Esistono varie forme di vitamina D; le forme più comuni sono la vitamina D3 (colecalciferolo) e la vitamina D2 (ergocalciferolo). Entrambi sono noti collettivamente come calciferolo. Sebbene sia chiamata vitamina, la vitamina D è in realtà un ormone in quanto può essere prodotta in modo endogeno dall’uomo.

Nella pelle, il 7-deidrocolesterolo viene convertito in pro-vitamina D3 da una stretta banda di radiazioni solari ultraviolette (290-320 nm) che subisce l’isomerizzazione dipendente dalla temperatura in vitamina D3. Da 10.000 a 20.000 UI di vitamina D possono essere prodotte in 30 minuti di esposizione di tutto il corpo alla luce solare. Questa vitamina D prodotta endogenamente entra nel sangue e si lega alla proteina legante la vitamina D (DBP), facilitando il trasporto al fegato [1,5]. La vitamina D può essere ottenuta anche da un numero limitato di fonti alimentari. La vitamina D2 (ergocalciferolo) è prodotta da alcuni tipi di piante e animali quando l’ergosterolo viene alterato dall’irradiazione ultravioletta. Tuttavia, pochi alimenti hanno livelli sostanziali di vitamina D2 presenti in natura per renderlo una fonte significativa di vitamina D negli esseri umani.

La vitamina D dalla pelle e dalla dieta viene idrossilata nel fegato da uno dei numerosi enzimi del citocromo P450 al preormone 25-idrossi vitamina D [calcidiolo, o 25 (OH) D] che è codificato dal gene CYP27A1 [2,5,9 ]. La maggior parte dei 25 (OH) D circolanti e la forma attiva della vitamina D, vale a dire la 1,25-diidrossi-vitamina D (1,25 (OH) 2D), vengono trasportati nel sangue legati alla proteina legante la vitamina D (DBP) (80 -90%) e all’albumina (10-20%); solo una piccola frazione rimane libera o non legata [10].

Il 25 (OH) D può essere assorbito da uno dei due meccanismi, vale a dire la diffusione del 25 (OH) D libero attraverso le membrane cellulari in tutto il corpo o da un’endocitosi mediata dal recettore DBP da parte di megalina / cubulina [5]. Sembra che il trasporto endocitico possa essere influenzato da alcuni determinanti patologici e fisiologici [11,12,13].

La quantità di DBP e il suo effetto sul 25 (OH) D libero rispetto a quello legato potrebbe influenzare inversamente il 25 (OH) D libero disponibile per l’assorbimento [5]. Il determinante principale di quanto tempo un metabolita della vitamina D rimarrà in circolazione è la sua affinità per DBP (14). Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere la regolazione della mobilizzazione di 25 (OH) D dai pool di stoccaggio dei lipidi rispetto ai risultati sulla salute.

Tuttavia, la vitamina D può anche essere idrossilata a 25 (OH) D in tutti i tessuti del corpo; raggiungere la produzione autocrina di 25 (OH) D in questi tessuti [14]. La 25 (OH) D viene quindi ulteriormente metabolizzata nei reni e possibilmente in un’ampia varietà di tessuti extra-renali dall’enzima 25-idrossivitamina D-1 a-idrossilasi (CYP27B1) nella sua forma attiva, vale a dire 1,25-diidrossi – vitamina D [1,25 (OH) 2 D3].

La vitamina D esercita i suoi effetti modulando l’espressione genica dopo il legame con VDR. Sembra che ci siano potenziali polimorfismi genetici nei geni chiave con esposizione alla vitamina D che possono influenzare la biodisponibilità, il trasporto e la distribuzione nei pool di stoccaggio dei lipidi, il metabolismo e l’azione della vitamina D [5].

3. Dolore

Il dolore fa parte della condizione umana. Il dolore è definito dalla International Association for the Study of Pain (IASP) come “un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale effettivo o potenziale, o descritta dal paziente in termini di tale danno” [15]. Il dolore è essenzialmente un’esperienza percettiva soggettiva. Il dolore ha origine nei nocicettori del sistema nervoso, ma l’esperienza del dolore è percepita nel cervello cosciente. È influenzato da una complessa interazione di fattori comportamentali, ambientali, biologici e sociali.

Esistono due ampie categorie di dolore, vale a dire il dolore nocicettivo acuto che funge da segnale di avvertimento precoce e il dolore patologico persistente, che è essenzialmente un falso allarme in corso [16,17].
Il dolore acuto è una sensazione che viene provocata dopo una forte stimolazione dei tessuti del corpo. La nocicezione si riferisce ai cambiamenti biochimici e neurali che si verificano in risposta a uno stimolo nocivo [18]. Questa stimolazione provoca potenziali d’azione nei neuroni sensoriali primari noti come nocicettori. Questi nocicettori sono attivati ​​da stimoli ad alta soglia (meccanici, termici, chimici o elettrici) per trasmettere segnali eccitatori ai corpi delle cellule sensoriali nel ganglio della radice dorsale (DRG) lungo le radici dorsali e successivamente nel midollo spinale [16,19 ]. Nel midollo spinale, queste fibre nervose sensoriali primarie rilasciano neurotrasmettitori come amminoacidi (glutammato) e neuropeptidi (come la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina) che attivano i neuroni del secondo ordine.

I neuroni del secondo ordine trasmettono le informazioni attraverso tratti specifici che raggiungono il talamo dove si verifica la sensazione di dolore.
I neuroni del terzo ordine che collegano il talamo alla corteccia somatosensoriale vengono attivati, determinando la percezione del dolore [16,20].

I nocicettori sono presenti nella maggior parte dei tessuti del corpo, inclusi pelle, muscoli, articolazioni e visceri. Esistono principalmente due tipi di nocicettori coinvolti nella via del dolore, vale a dire le fibre C e le fibre A-delta. Le sottili fibre mieliniche A delta trasmettono velocemente; sono attivati ​​da stimoli sia meccanici che termici [18]. Le fibre C non mielinizzate rispondono a stimoli chimici, termici e meccanici. Le fibre C nei visceri sono notevoli in quanto rispondono a stimoli nocivi come lo stiramento degli organi cavi.

L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) definisce il dolore cronico come “dolore che persiste oltre il normale tempo di guarigione dei tessuti”. Questo è considerato (in assenza di altri criteri) 3 mesi [21]. Tuttavia, alcuni disturbi del dolore cronico sono caratterizzati da brevi episodi acuti ricorrenti ed esacerbazioni come la nevralgia del trigemino e l’artrite reumatoide.

Il dolore cronico può essere prodotto dopo danni ai tessuti (o infiammazioni), danni ai nervi e dopo alterazione della normale funzione neurale. Il dolore cronico persistente porta a cambiamenti chimici, funzionali e anatomici in tutto il sistema nervoso (nella periferia, nel midollo spinale e nel cervello) [22,23, 24]. Il concetto di neuroplasticità (la capacità del cervello di cambiare struttura e funzione) può essere un adattamento positivo alla perdita di funzione; in caso di dolore appare disadattivo [25].

Il dolore persistente altera il sistema nervoso producendo dolore spontaneo che insorge senza alcuno stimolo periferico apparente così come un’ipersensibilità agli stimoli periferici [16,17,26]. L’ipersensibilità al dolore può provocare iperalgesia (la risposta esagerata e prolungata alla stimolazione nociva) e allodinia (dolore derivante da uno stimolo normalmente non doloroso) [27]. La ridotta inibizione discendente nel sistema nervoso centrale (SNC) si traduce in segnali nocivi più periferici che arrivano al cervello con conseguente aumento dell’esperienza di dolore [28].

Il passaggio dal dolore acuto a quello cronico non è ben compreso e sembra multifattoriale [29]. Il dolore nocicettivo di solito (ma non sempre) si riduce con la guarigione.
Mentre il dolore persistente è spesso dovuto a evidenti danni ai nervi (ad esempio lesioni o cancro), ci sono molti casi in cui nessuna patologia fisica può essere verificata oggettivamente, come nella sindrome fibromialgica e nel mal di testa.

In generale, il dolore cronico può coinvolgere una combinazione di meccanismi nocicettivi e neuropatici, così come una qualche forma di sensibilizzazione centrale e risposta appresa. Il concetto di sensibilizzazione centrale sta diventando più ampiamente riconosciuto, per cui i cambiamenti che si verificano all’interno del sistema nervoso portano a stimoli precedentemente non nocivi percepiti come dolorosi, un abbassamento della soglia per la generazione del dolore e un aumento della durata, ampiezza, e distribuzione spaziale del dolore [23].

Inoltre, la sensibilizzazione centrale avvia l’interrelazione tra molti problemi di dolore come fibromialgia, intestino irritabile, lombalgia e cefalea cronica quotidiana [30]. Le lesioni infiammatorie e nervose sono coinvolte nell’eziologia di molte sindromi dolorose croniche come l’artrosi, la neuropatia diabetica o la nevralgia post-erpetica, ma solo una piccola percentuale di coloro che sono soggetti a tali lesioni sviluppa effettivamente dolore cronico e il grado di gravità del dolore può variare in modo significativo tra i pazienti [31].
L’evidenza di studi su larga scala in Europa, Nord America e Australasia ha dimostrato che circa uno su cinque della popolazione adulta soffre di dolore cronico da moderato a grave con altre stime indicano che la prevalenza del dolore cronico è più vicina al 20-25% [32, 33,34]. L’incidenza del dolore cronico può essere maggiore nei gruppi a rischio come gli anziani e gli immunocompromessi [35,36]. Il tasso di dolore intenso persistente tra tutti i residenti delle case di cura degli Stati Uniti nel 1999 è stato del 14,7%, con il 41,2% dei residenti che soffriva di dolore alla prima valutazione che sperimentava un dolore intenso da 60 a 180 giorni dopo [37].
Si prevede che la prevalenza del dolore cronico aumenti con l’invecchiamento della popolazione (da circa milioni di australiani nel 2007 a 5,0 milioni entro il 2050) [38]. Anche i cambiamenti nello stile di vita che portano all’obesità e all’inattività contribuiranno ad aumentare il livello di dolore nei paesi sviluppati.

4. interfacce di dolore e vitamina D

La ricerca clinica nell’area del dolore cronico e della carenza di vitamina D rimane limitata. Vi è una carenza di ampi studi controllati randomizzati in doppio cieco. Tuttavia, ci sono prove sufficienti che dimostrano il potenziale della vitamina D di esercitare influenze anatomiche e fisiologiche sulla manifestazione del dolore, giocando così un ruolo nell’eziologia e nel mantenimento degli stati di dolore cronico e della comorbilità associata [1,6]. Il dolore persistente è associato a demineralizzazione ossea correlata alla vitamina D, miopatia e dolore muscoloscheletrico. Le vie del dolore associate a cambiamenti corticali, immunologici, ormonali e neuronali sono potenzialmente influenzate anche dai livelli di vitamina D.
È stato riscontrato che i livelli di vitamina D sono bassi in alcuni gruppi di pazienti con vari stati di dolore (Tabella 1) [39,40,41,42,43] Studi sull’integrazione di vitamina D in pazienti con carenza nota di vitamina D hanno mostrato risultati contrastanti in pazienti con dolore cronico riguardo al miglioramento dei punteggi del dolore (Tabella 1) [6,9, 44,45,46,47,48,49,50,51]. La prevalenza di una varietà di stati di dolore a particolari latitudini è stata collegata a bassi livelli di vitamina D [52,53,54]. Le variazioni stagionali corrispondono anche a diversi livelli di dolore [6].

La carenza di vitamina D è stata associata a mal di testa, dolore addominale, al ginocchio e alla schiena, dolore muscoloscheletrico persistente, dolore toracico costo-condritico, sindrome della schiena fallita e fibromialgia [6,45,53,54,55,56,57,58,59 ].

Tabella 1 – Interfacce della carenza di vitamina D e tipi di dolore persistente:

• Mal di testa
• Dolore al cancro
• Dolore e debolezza muscoloscheletrici persistenti
  (rachitismo, osteomalacia, osteopenia, fibrosi cistica, dolore alla schiena, dolore al ginocchio, dolore toracico costo-condritico)
• Fibromialgia
• Dolore addominale
• Dolore associato a ischemia (anemia falciforme, malattia coronarica)
• Dolore infiammatorio (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico)
• Dolore neuropatico (neuropatia diabetica, neuropatia post-erpetica, sclerosi multipla)

Le carenze di vitamina D a lungo termine sono state collegate a un sistema immunitario indebolito e all’infiammazione cronica [2,3,4,60]. L’infiammazione cronica, a sua volta, porta a condizioni di salute debilitanti; molti di questi sono caratterizzati dal dolore come sintomo invalidante [60]. La carenza sierica di vitamina D [25 (OH) D] è considerata un fattore di rischio per il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla e soprattutto le malattie reumatiche autoimmuni (ARD) (Tabella 1). La gravità del lupus eritematoso sistemico e dell’artrite reumatoide è stata associata alla carenza sierica di vitamina D [61,62].
La carenza di vitamina D è stata collegata ad altre malattie che si presentano con il dolore come sintomo. I pazienti con fibrosi cistica sperimentano dolore cronico in una varietà di siti (testa, seni, schiena e torace) [63]. Gli individui con fibrosi cistica sono a rischio di carenza di vitamina D a causa della limitata esposizione al sole e del malassorbimento. La bassa densità ossea e l’osteopenia sembrano contribuire al dolore cronico nei pazienti con fibrosi cistica e sono potenzialmente correlate a bassi livelli di 25 (OH) 2D3 [63,64].

Le differenze di genere possono essere correlate alla carenza di vitamina D associata al dolore cronico. In un ampio studio, la prevalenza del dolore cronico diffuso variava della concentrazione di 25 (OH) D nelle donne ma non negli uomini [40]. Le differenze razziali nel dolore sperimentale sono mediate dalle differenze nei livelli di vitamina D [65]. La carenza di vitamina D può essere un fattore di rischio per l’aumento del dolore da artrosi del ginocchio nei neri americani.
Gli individui che soffrono di dolore cronico di solito sperimentano altre comorbidità come il sonno, l’ansia e i disturbi dell’umore. Queste condizioni possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita del paziente, con conseguente perdita del lavoro e / o ritiro dalla vita sociale.

Adeguati livelli di vitamina D sono stati associati a una migliore qualità della vita degli indicatori [48,66,67,68]. Sono stati mostrati miglioramenti significativi nella valutazione del sonno, dei livelli di dolore, del benessere e di vari aspetti della qualità della vita con l’integrazione di vitamina D [48,66,67,68,69].

4.1 Dolore associato alla demineralizzazione ossea correlata alla vitamina D.

In assenza di mineralizzazione ossea a causa della carenza di vitamina D, le ossa in crescita sotto carico (braccia e gambe) di neonati e bambini si piegano. Nei neonati, il rachitismo può provocare una chiusura ritardata delle fontanelle e deformità della gabbia toracica [3]. La sottile evidenza di rachitismo nei bambini include dolore alle gambe, età ritardata per stare in piedi e camminare e crescita ritardata.
Le ossa adulte subiscono un costante stato di rimodellamento. Livelli ridotti di 25 (OH) D facilitano la genesi degli osteoclasti con conseguente aumento del riassorbimento osseo [9]. La mineralizzazione inadeguata della matrice di collagene a causa dei bassi livelli di calcio e fosfato provoca l’osteomalacia.
Dolore osseo, debolezza muscolare prossimale con instabilità dell’andatura sono caratteristici dell’osteomalacia [3,9]. È stato dimostrato che livelli ridotti di 25 (OH) D sono direttamente correlati alla bassa densità ossea nell’anca [9,70].

4.2 Dolore associato a carenza di vitamina D e debolezza muscolare

La carenza di vitamina D provoca debolezza muscolare e dolore nei bambini e negli adulti. È stato riscontrato che gli individui con lombalgia cronica hanno muscoli del gluteo medio più deboli rispetto ai soggetti di controllo senza dolore alla schiena [71]. L’incidenza della lombalgia è associata a debolezza isometrica e isocinetica dell’estensore del tronco, mentre la gravità della lombalgia è associata a estensore isocinetico del tronco e debolezza dei flessori, e debolezza isometrica dell’estensore del tronco e dei flessori [72].

La vitamina D ha un ruolo importante nella regolazione della concentrazione sierica di calcio e nella sintesi proteica muscolare. La vitamina D aumenta il livello di calcio sierico che è essenziale per la contrazione muscolare; la sintesi proteica influisce sulla crescita muscolare [73]. Questo processo è mediato dal recettore nucleare della vitamina D (VDR) e da una varietà di effetti non genomici [74]. I VDR si trovano nel tessuto muscolare. La vitamina D migliora la funzione muscolo-scheletrica esercitando un effetto diretto sul tessuto muscolare stesso [75,76]. La carenza di vitamina D colpisce principalmente le fibre muscolari di tipo 2 più veloci e più forti.

Questo potrebbe spiegare perché l’integrazione con vitamina D migliora la forza muscolare prossimale. L’ipovitaminosi D altera la coordinazione neuromuscolare, misurata dall’oscillazione del corpo. Aumenta il rischio di cadute e di fratture dolorose legate alle cadute negli anziani [73,74,77,78,79,80]. È stato ipotizzato che esista una predisposizione genetica al declino della forza nelle donne anziane che sia collegata alla VDR [81]. Il dolore muscoloscheletrico correlato all’osteomalacia può probabilmente essere dovuto alla formazione di matrice spugnosa sotto le membrane periostali causata dalla demineralizzazione dell’osso [82].
Questa matrice di collagene simile alla gelatina può espandersi quando viene idratata; provoca una pressione verso l’esterno sui tessuti periostali riccamente innervati da fibre sensoriali dolorose. Questa pressione si traduce in un dolore osseo pulsante e dolorante [82].

4.3 Meccanismi d’azione della vitamina D sui processi dolorosi

Esistono numerosi meccanismi coinvolti nello sviluppo del dolore neuropatico dopo il danno ai nervi periferici (Tabella 2). Questi includono l’eccitabilità ectopica dei neuroni sensoriali, l’espressione genica alterata dei neuroni sensoriali e la sensibilizzazione dei neuroni nel corno dorsale del midollo spinale [27]. Questi meccanismi sono influenzati da una serie di fattori biologici e psicosociali. I neurotrasmettitori come il glutammato, la sostanza P, la serotonina e l’acido gabba-ammino-butirrico (GABA) nonché l’infiammazione gliali sono centrali per le influenze eccitatorie e inibitorie sul dolore.
Il dolore infiammatorio e il dolore neuropatico possono dipendere dall’azione di diverse citochine e altre molecole; questi includono eicosanoidi, endorfine, peptidi correlati al gene della calcitonina (CGRP) e fattori di trascrizione. Poiché i composti steroidei (inclusi gli steroidi ormonali, i neurosteroidi e gli analoghi sintetici degli steroidi neuroattivi) controllano la plasticità del sistema nervoso, questi composti sono di particolare interesse nella modulazione del dolore [83].

Tabella 2 – Meccanismi d’azione della vitamina D sui processi dolorosi

• • La vitamina D come steroide neuroattivo modula l’eccitabilità neuronale e i neurotrasmettitori cerebrali e attiva una varietà di sistemi di trasduzione del segnale
  • La vitamina D influenza l’azione delle prostaglandine inibendo l’espressione della COX-2 e stimolando l’espressione della 15-prostaglandina deidrogenasi (15-PGDH) che degrada le prostaglandine che avrebbero abbassato la soglia di attivazione dei neuroni sensoriali
  • La vitamina D inibisce la sintesi dell’ossido nitrico sintasi (iNOS), l’enzima che produce l’ossido nitrico (NO, un neurotrasmettitore coinvolto nel processo nocicettivo che contribuisce allo sviluppo della sensibilizzazione centrale) nei macrofagi che attivano la microglia e gli astrociti
  • VDR, 1a-idrossilasi e proteina legante la vitamina D nell’ipotalamo sono suggerite come meccanismo attraverso il quale la carenza di vitamina D è implicata nella fisiopatologia di vari disturbi di cefalea primari
  • La vitamina D regola la sintesi delle neurotrofine che influenzano lo sviluppo, il mantenimento e la sopravvivenza dei neuroni
  • La vitamina D colpisce una serie di vie infiammatorie associate al dolore cronico regolando il fattore di crescita trasformante beta 1 (TGF-01) negli astrociti e nella microglia che sopprime l’attività di varie citochine
  • La vitamina D sopprime il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a) e il fattore stimolante le colonie dei macrofagi (M-CSF) negli astrociti e nella microglia e inibisce le vie del dolore
  • La vitamina D inibisce l’attività delle cellule T helper e svolge un ruolo importante nella prevenzione delle malattie autoimmuni

4.3.1 La vitamina D come steroide neuroattivo

La vitamina D può modulare l’eccitabilità neuronale simile a quella di altri steroidi neuroattivi (Tabella 2) [84]. Ciò include l’attivazione spontanea regolare, la durata del potenziale d’azione, l’eccitabilità intrinseca e la sensibilità ai neurotrasmettitori nonché ai recettori dei neurotrasmettitori come il recettore GABA e il recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) [85,86,87]. Gli ormoni steroidei influenzano l’attività elettrica di molti neuroni ed effettori regolando la trascrizione dei loro canali ionici e dei recettori dei neurotrasmettitori, o modulando l’attività dei loro canali e recettori attraverso i secondi recettori di membrana accoppiati a messaggeri [85]. La vitamina D come steroide neuroattivo attiva una varietà di sistemi di trasduzione del segnale. Questi includono l’afflusso di ioni calcio, il rilascio di ioni calcio dai depositi intracellulari, la modulazione dell’adenilato ciclasi, fosfolipasi C (PLC), protein chinasi C, protein chinasi D, le proteine ​​chinasi attivate da mitogeni (MAP) e le vie della chinasi del fibrosarcoma (Raf) rapidamente accelerate [88]. Come steroide, la vitamina D modula anche i neurotrasmettitori cerebrali (acetilcolina, dopamina e serotonina) [84].

4.3.2 Vitamina D e neurotrofine

La vitamina D in aumento regola la sintesi di neurotrofine come il fattore di crescita neurale (NGF), la neurotrofina 3 (NT3) e il fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare (GDNF), mentre la neurotrofina 4 (NT4) è sotto regolata (Tabella 2) [89 , 90,91,92]. Attraverso questo sistema,

La vitamina D può potenzialmente influenzare lo sviluppo, il mantenimento e la sopravvivenza dei neuroni. NGF è un mediatore infiammatorio consolidato. Ha effetti diretti sulle terminazioni nervose sensoriali causando ipersensibilità, amplificazione dei segnali di input sensoriali e maggiore innervazione del tessuto danneggiato [93,94,95]. Nel modello del dolore neuropatico diabetico, è stato dimostrato che l’integrazione di vitamina D aumenta la produzione di NGF e previene i deficit neurotrofici [91]. Ci sono prove che la vitamina D eserciti una funzione neuro-protettiva attenuando gli effetti dei glucocorticoidi e modulando l’omeostasi degli ioni calcio neuronali [96,97].

I VDR sono stati localizzati nei neuroni e nelle cellule gliali [98]. I geni che codificano per gli enzimi coinvolti nel metabolismo della vitamina D sono espressi nelle cellule cerebrali [98]. È stato suggerito che la sintesi locale di 1,25 (OH) 2D3 da parte della microglia potrebbe stimolare una risposta antitumorale; questo perché l’1,25- (OH) 2D3 causa la morte cellulare e programmi di ri-differenziazione nelle cellule di glioma [92].
In altre circostanze, la microglia contribuisce al dolore neuropatico dopo una lesione dei nervi periferici [93,99,100,101]. La vitamina D gioca un ruolo fondamentale nelle vie di disintossicazione degli astrociti, esercitando così un effetto neuroprotettivo [90]. La vitamina D aumenta la sintesi di diverse neurotrofine negli astrociti; questi includono NGF, NT3 e GDNF e Y-glutamil transpeptidasi (un altro meccanismo coinvolto nella neuroprotezione) [92].

4.3.3 Vitamina D e prostaglandine

La vitamina D influenza l’azione delle prostaglandine inibendo l’espressione della COX-2 e stimolando l’espressione della 15-prostaglandina deidrogenasi (15-PGDH) [102]. L’enzima 15-PGDH degrada le prostaglandine e inibisce i sottotipi del recettore della prostaglandina-E2 (PGE2) e i sottotipi del recettore alfa della prostaglandina-F2 (Tabella 2) [102]. Le prostaglandine hanno un effetto diretto sui neuroni sensoriali abbassando la soglia di attivazione, aumentando il numero di potenziali d’azione suscitati da uno stimolo depolarizzante e migliorando il rilascio di SP e CGRP [103]. Le prostaglandine mediano il dolore neuropatico nel midollo spinale tramite la depolarizzazione dei neuroni ad ampio range dinamico PGE2 [27].

4.3.4 Effetti della vitamina D sulle vie infiammatorie

È noto che la vitamina D influisce su una serie di vie infiammatorie associate allo sviluppo e alla persistenza del dolore cronico (Tabella 2). La vitamina D up regola il fattore di crescita trasformante beta 1 (TGF-01) e l’interkeuchina-4 (IL4) presenti negli astrociti e nella microglia [92]. Il TGF-1 sopprime l’attività di varie citochine, vale a dire l’interferone-y, TNF-a e vari linfociti T come l’interleuchina-1 (IL-1) e l’interleuchina-2 (IL-2). Può abbassare l’attività delle cellule immunitarie attraverso la soppressione dei recettori delle citochine (come il recettore IL-2) [104].
La vitamina D sopprime il TNF-a e il fattore stimolante le colonie dei macrofagi (M-CSF) negli astrociti e nella microglia [92]. Il TNF-a è stato coinvolto in modo convincente a livello sia periferico che centrale di sensibilizzazione [105]. L’M-CSF è una citochina che stimola la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza di monociti e macrofagi. I macrofagi possono rilasciare molti mediatori infiammatori, comprese le citochine pro-infiammatorie, in particolare TNF-a e interleuchina-1-beta IL-1 p, NGF, NO (ossido nitrico) e prostanoidi [93]. Limitando l’M-CSF, la vitamina D ha il potenziale per inibire le vie del dolore.

4.3.5 Vitamina D e ossido nitrico sintasi

È stato anche scoperto che la vitamina D inibisce la sintesi dell’ossido nitrico sintasi (iNOS), l’enzima che produce l’ossido nitrico (NO), nei macrofagi che attiva la microglia e gli astrociti sia a livello di proteine ​​che di m-RNA (Tabella 2) [106 ]. NO è un importante neurotrasmettitore coinvolto nel processo nocicettivo; nel corno dorsale del midollo spinale, contribuisce allo sviluppo della sensibilizzazione centrale [107]. Gli astrociti svolgono un ruolo fondamentale nelle vie di disintossicazione del sistema nervoso centrale (SNC), dove il glutatione (GSH) è coinvolto nell’eliminazione dell’ossido nitrico. L’attività della gamma-glutamil transpeptidasi (gamma-GT), un enzima di importanza centrale nel metabolismo GSH, ha dimostrato di essere regolata dalla 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25-D3) [108].

4.3.6 Vitamina D e cellule T helper

Diversi tipi di cellule immunitarie contribuiscono alla neuropatia periferica e allo sviluppo del dolore neuropatico. I mastociti vengono rilasciati dai nervi danneggiati; sembrano ridurre il reclutamento di neutrofili e monociti nel nervo danneggiato, riducendo potenzialmente il rilascio di chemochine e altri mediatori. La diminuzione della vitamina D regola la funzione dei neutrofili [109]. I neutrofili producono vari fattori infiammatori (prodotti lipossigenasi, ossido nitrico e citochine) [93]. Alti livelli di neutrofili vengono rilasciati dopo la lesione tissutale e sono collegati allo sviluppo di sintomi di dolore neuropatico [110]. Le azioni iperalgesiche dell’NGF sembrano essere in parte dipendenti dall’accumulo di neutrofili [93]. La vitamina D inibisce l’iperattività delle cellule T helper e svolge un ruolo importante nella prevenzione delle malattie autoimmuni (Tabella 2) [111].

4.3.7 Recettore della vitamina D (VDR) e 1a-idrossilasi

VDR e 1 a-idrossilasi [l’enzima che converte 25 (OH) D mediante idrossilazione nell’attivo 1,25 (OH) D3] si trovano in molte aree del sistema nervoso centrale umano. Questi includono la corteccia prefrontale, l’amigdala, il raphe, la substantia gelatinosa, il cervelletto, l’ippocampo, il giro cingolato, la substantia nigra, il talamo e l’ipotalamo [84]. Sia il recettore che l’enzima sono stati dimostrati anche nelle cellule neuronali e gliali [112]. Nel modello di ratto, la proteina legante la vitamina D è stata trovata nelle proiezioni assonali nell’ipotalamo laterale [113]. La presenza di VDR, 1 a-idrossilasi e proteina legante la vitamina D nell’ipotalamo è suggerita come il meccanismo attraverso il quale la carenza di vitamina D è implicata nella fisiopatologia di vari disturbi primari della cefalea (Tabella 2) [52].

5. Vitamina D associata a comorbilità dolorose (sonno e depressione)

Anche la co-localizzazione anatomica e funzionale dei sistemi centrali serotoninergici, noradrenergici e dopaminergici coinvolti nel dolore, nel sonno, nella vitamina D e nella depressione tendono a indicare una certa interconnettività (Tabella 3). L’enzima 1 alfa-idrossilasi che converte la 25-OHD in vitamina D attiva è presente nell’ipotalamo, nel cervelletto e nella substantia nigra, aree anch’esse associate alla depressione. I VDR sono diffusi nel sistema nervoso centrale umano, inclusi neuroni e glia in molte aree della corteccia cingolata e dell’ippocampo, che sono stati implicati nella fisiopatologia della depressione [114]. I recettori della vitamina D sono presenti anche nell’ipotalamo anteriore e posteriore, substantia nigra, mesencefalo grigio periacqueduttale (PAG), nuclei di rafe e nuclei reticularis pontis oralis e caudalis. Queste stesse aree svolgono un ruolo nell’inizio e nel mantenimento del sonno. Gli effetti della vitamina D su queste aree del cervello possono essere collegati alla modulazione del sonno [115].

Sembra esserci una considerevole sovrapposizione negli effetti del sonno, del dolore, della depressione e della vitamina D sul sistema immunitario. La vitamina D potrebbe essere collegata alla depressione, al sonno e al dolore cronico mediando gli effetti delle cellule immunitarie come astrociti e macrofagi (Tabella 3) [90,92]. La vitamina D influenza direttamente le risposte delle cellule T inibendo la produzione di IL-2, interleuchina-17 (IL-17) e interleuchina-21 (IL-21) e stimolando la produzione di interleuchina-4 (IL-4) [116].

La perdita cronica del sonno compromette la funzione immunitaria. Ciò si traduce in un aumento dei mediatori pro-infiammatori come le citochine e le chemochine [117,118]. Le citochine (specialmente IL-1beta e TNF-a) sono implicate nella regolazione del sonno, nella modulazione dell’architettura del sonno e sembrano essere coinvolte nella regolazione circadiana del sonno [118,119,120,121].

Ci sono suggerimenti di un ciclo di feedback bidirezionale tra il sonno e l’espressione delle citochine [118]. Una quantità di sonno insufficiente può facilitare o esacerbare il dolore attraverso l’aumento dell’interleuchina-6 (IL-6) [122]. Nei disturbi in cui i disturbi del sonno sono comuni, una quantità di sonno insufficiente stessa può stabilire e mantenere la sua concomitanza con il dolore e con l’aumento dell’infiammazione [122]. La carenza di vitamina D potrebbe contribuire a una scarsa qualità del sonno o ai sintomi di una ridotta veglia inducendo un aumento relativo del TNFa circolante e del fattore nucleare kappa-potenziatore della catena leggera delle cellule B attivate (NFkB), entrambi i quali possono provocare una sensazione soggettiva di sonnolenza [123].

I pazienti con sintomi depressivi e con disturbi del dolore mostrano livelli di citochine aumentati. Questi includono IL-6, proteina C-reattiva (CRP), IL-1 be TNF-a [124]. La depressione maggiore può essere accompagnata da attivazione immunitaria sistemica o da una risposta infiammatoria con coinvolgimento di cellule fagocitiche (monociti, neutrofili), attivazione di cellule T, aumento della secrezione di prostaglandine e aumento della produzione di IL-1p e IL-6 da parte delle cellule mononucleate del sangue periferico 125 ]. Le citochine svolgono anche un ruolo centrale nella generazione e trasmissione del dolore con livelli aumentati di TNF-a e IL-1, IL-2 e IL-6 e livelli ridotti di IL-4 e IL-10 [126,127]. È stato dimostrato che le citochine modulano il metabolismo centrale della serotonina e della dopamina [128].
IL-1 stimola la sintesi e / o il rilascio dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita, prostaglandina-D2, adenosina e ossido nitrico. Si tratta di sostanze implicate nella regolazione del sonno non REM [117]. La vitamina D ha dimostrato di abbassare la regolazione di queste sostanze [106]. La vitamina, la D, il dolore cronico, il sonno e la depressione sono intimamente legati ai sistemi nervoso, endocrino, metabolico e immunitario del corpo e ai loro mediatori. Questi mediatori includono neurotrasmettitori, neuropeptidi, ormoni e citochine. [117.119.129].

Ci sono quattro neurotrasmettitori chiave coinvolti nella vitamina D, nel dolore e nella depressione, vale a dire serotonina, noradrenalina, sostanza P e dopamina. I livelli di serotonina sono tipicamente bassi nei pazienti depressi [130,131]. La serotonina può avere effetti pronocicettivi o antinocicettivi, a seconda del sottotipo di recettore e della posizione nel sistema nervoso centrale. La serotonina può essere pronocicettiva nella periferia, mentre gli effetti antinocicettivi primari della serotonina si pensa si verifichino attraverso i recettori situati centralmente nelle vie discendenti antinocicettive [132].

È stato anche dimostrato che la perdita cronica del sonno ha un effetto su una varietà di neurotrasmettitori coinvolti nella regolazione del sonno attraverso l’aumento dell’IL-1 [117]. IL-1 inibisce il rilascio di acetilcolina e può potenziare o inibire gli effetti del glutammato ed è stato collegato alla stimolazione del rilascio di adenosina e monoamina, svolgendo così un ruolo nell’omeostasi del sonno [117,119]. IL-1 e TNF interagiscono anche con il sistema serotoninergico per migliorare il sonno non REM [133]. IL-1 riduce la velocità di attivazione dei neuroni serotoninergici attivi nella veglia potenziando gli effetti inibitori dell’acido gamma aminobutirrico (GABA) [134]. L’IL-1 nell’area preottica (POA) dell’ipotalamo e l’adiacente proencefalo basale magnocellulare (BF) sembra essere controllata dai corticosteroidi rilasciati nel sangue dalla corteccia surrenale. I livelli di corticosteroidi dipendono dall’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che è stimolato dall’attivazione della via della serotonina [117]. Come accennato in precedenza, IL-1 e TNF hanno un’azione diretta sensibilizzando i nocicettori, aumentando le correnti eccitatorie e riducendo le vie del dolore inibitorio [135].

La dopamina è parte integrante della regolazione del sonno e della veglia [136,137]. La dopamina ha dimostrato di moderare la motivazione e il comportamento correlato alla ricompensa che sono tipicamente interrotti nella depressione [138]. La dopamina sembra anche avere un effetto antinocicettivo a livello sia spinale che sopraspinale. Ha un ruolo importante nell’inibizione discendente delle vie del dolore [139].
La ridotta sintesi di dopamina nel nucleo accumbens durante l’esposizione prolungata a stress inevitabile provoca lo sviluppo di iperalgesia persistente [140]. Anche bassi livelli di dopamina sono stati associati a sintomi dolorosi legati alla fibromialgia [139].
È stato anche suggerito che le cellule del rafe serotoninergiche coinvolte nella vigilanza divengano disregolate durante il dolore cronico e contribuiscano all’interruzione del sonno e alla perdita di sonno [136,141]. Negli studi preclinici è stato dimostrato che la privazione del sonno disregola i sistemi oppioidi endogeni e riduce l’efficacia analgesica degli agonisti dei recettori mu-oppioidi, modulando in tal modo i sistemi del dolore [142,143]. È noto che l’acetilcolina, l’adenosina e il GABA modulano il sonno e il dolore [144]. La formazione reticolare pontina gioca un ruolo chiave nella generazione del sonno REM (movimento rapido degli occhi) e può regolare i meccanismi di elaborazione del dolore centrale [144,145].
I pazienti depressi hanno mostrato livelli ridotti di noradrenalina nel liquido cerebrospinale [146]. La noradrenalina ha principalmente un effetto antinocicettivo sugli adrenorecettori alfa-2 nelle vie discendenti del dolore centralmente riducendo la sensibilità dei neuroni del corno dorsale agli stimoli nocivi [147]. Tuttavia, come la serotonina, la noradrenalina può anche avere un minore effetto pronocicettivo alla periferia nel dolore mediato dal simpatico [148].

La sostanza P ha dimostrato di essere un importante neurotrasmettitore nel dolore e nella depressione [149]. Livelli elevati della sostanza P nel liquido cerebrospinale (CSF) sono stati riscontrati in pazienti con depressione [124]. La sostanza P contribuisce alla sensibilizzazione centrale nel dolore persistente [149,150]. Poiché è stato scoperto che la sostanza P è presente nei sistemi serotoninergici, noradrenergici e dopaminergici centrali, i ricercatori ritengono che possa essere un importante modulatore della depressione e del dolore [124].

Le citochine pro-infiammatorie attivano potentemente l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene [151]. Questo effetto è solitamente attribuito all’aumento della produzione del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) [151]. La CRF sembra avere un ruolo importante sia nella depressione che nel dolore. Livelli elevati di CRF sono stati collegati alla depressione malinconica [152]. È stato anche dimostrato che la CRF è antinocicettiva nel sistema nervoso centrale e nella periferia [153]. Un asse iperattivo ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) è spesso associato a depressione clinica [151]. La vitamina D modula questo asse regolando la produzione di adrenalina, noradrenalina e dopamina attraverso i VDR nella corteccia surrenale e protegge centralmente dall’esaurimento della dopamina e della serotonina.

Tabella 3 – Potenziali interfacce di vitamina D, dolore, sonno e depressione

• • Co-localizzazione anatomica e interazione funzionale dei sistemi serotoninergici, noradrenergici e dopaminergici centrali.
  • Inibizione o potenziamento di altri neurotrasmettitori come la sostanza P, acetilcolina, glutammato, adenosina, GABA e monoammina.
  • Mediazione di cellule immunitarie come astrociti, macrofagi e cellule fagocitiche (monociti, neutrofili).
  • (Modulazione del sistema immunitario di mediatori pro-infiammatori come citochine e chemochine, in particolare IL-1beta e TNF-a, e inclusi NFkB, IL-2, IL-6 e CRP.
  • Modulazione del sistema immunitario delle risposte delle cellule T inibendo la produzione di IL-2, IL-17 e IL-21 e stimolando la produzione di IL-4 e IL-10.
  • Modulazione del sistema immunitario tramite sintesi e / o rilascio dell’ormone di rilascio dell’ormone della crescita, prostaglandina-D2, adenosina e NO.
  • Influenza sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e livelli di corticosteroidi

8. Conclusione

In sintesi, bassi livelli di vitamina D sono implicati in varie condizioni di dolore cronico. La ricerca ha dimostrato che la vitamina D esercita influenze anatomiche, ormonali, neurologiche e immunologiche sulla manifestazione del dolore, giocando così un ruolo nell’eziologia e nel mantenimento degli stati dolorosi cronici e della comorbilità associata [1,6,7,8]. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se la vitamina D è utile nel trattamento di varie condizioni di dolore e se l’effetto è limitato o meno ai pazienti che sono carenti di vitamina D [43].

Dichiarazione sul conflitto di interessi e finanziamento
“Gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo documento. Nessun contributo di finanziamento è stato ricevuto per la selezione, estrazione o analisi dei dati da qualsiasi fonte ”.

(*) leggi anche l’articolo in italiano del dr Joseph Mercola La vitamina D riduce il dolore ai piedi dovuto a osteoartrite del ginocchio

(**) Dolore cronico, la supplementazione di vitamina D aiuta

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https://www.vitamineral.it/integratori-di-vitamina-d-colecalciferolo-come-prodotto-biologico/

 

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