A Cosa serve Le cellule utilizzano numerosi meccanismi per controllare l’espressione genica, inclusa la metilazione del DNA. La metilazione del DNA è un meccanismo per controllare l’espressione genica senza alterare il codice del DNA sottostante.
In generale, il significato della metilazione “spegnere” inibendo la trascrizione genica .
In questo modo, la metilazione del DNA svolge un ruolo importante in molti processi chiave, come:
lo sviluppo embrionale l’inattivazione del cromosoma X l’imprinting genomico la carcinogenesi, la stabilità cromosomica, la repressione dell’espressione di elementi genetici potenzialmente dannosi (come quelli di origine virale).
Pertanto, i modelli di metilazione e demetilazione possono avere un profondo impatto sulla salute, sull’invecchiamento e sulle malattie croniche come il cancro 2
Metilazione ed epigenetica La metilazione del DNA può essere alterata non solo da cambiamenti biologici e fisiologici in diversi momenti della vita, ma anche in risposta a determinati stimoli esterni/ambientali. Modulare la metilazione del DNA in regioni critiche dei geni potrebbe quindi cambiare l’espressione genica per adattare l’organismo a certi stimoli ambientali.
Non a caso, la metilazione del DNA è uno dei principali meccanismi di regolazione epigenetica . L’epigenetica studia tutte quelle modificazioni chimiche del DNA trasmissibili da una cellula all’altra, che alterano l’attività dei geni senza modificarne la sequenza di DNA codificante.
In pratica, i meccanismi epigenetici decidono quali geni devono essere “accesi” e quali devono essere “spenti”. Poiché la sequenza effettiva del DNA non cambia, i cambiamenti epigenetici sono reversibili possono diventare ereditari
Come spiegato, l’equilibrio tra metilazione e demetilazione può essere alterato dall’ambiente esterno 3 cambiamenti nello stile di vita
Un esempio specifico è dato dalla capacità del fumo di ridurre la metilazione di un gene Alcuni studi hanno scoperto che le alterazioni nella metilazione del promotore AhRR indotte dal fumo in gravidanza possono persistere nella prole esposta fino all’adolescenza 4 , 5 , 6
Inoltre, è stato dimostrato che smettere di fumare gli ex fumatori gene AHRR dei non fumatori 7
L’importanza dei fattori ambientali 8 , 9 10 , 11 12
Metilazione e Salute Un corpo sano presenta un certo livello di metilazione. Cambiamenti nella “normale” posizione dei gruppi metilici possono causare o aggravare determinate malattie 13 Ad esempio, la metilazione aberrante del DNA in geni specifici è stata osservata in molti tipi di tumori, come il cancro del colon, della mammella, del fegato, della vescica, di Wilms, dell’ovaio, dell’esofago, della prostata e delle ossa 3
Più recentemente, l’attenzione dei ricercatori si è estesa su diverse altre patologie, come quelle autoimmuni, cardiovascolari e neurodegenerative 14 , 15 A seconda dei casi, nello sviluppo di queste e altre malattie la metilazione del DNA può essere un mediatore, un modificatore o addirittura una conseguenza della malattia.
Ipermetilazione del DNA Come spiegato, il DNA eccessivamente metilato può modificare un gene, impedendogli di produrre ciò a cui è destinato.
Si è visto ad esempio che un’eccessiva metilazione (ipermetilazione) può inattivare e ridurre l’espressione di alcuni geni oncosoppressori (che prevengono lo sviluppo dei tumori) 16 Inoltre, alcuni ricercatori hanno utilizzato la quantità di metilazione in alcuni geni come una sorta di orologio biologico, dopo aver scoperto che risulta generalmente proporzionale all’età.
Alcuni test, definiti “orologi biologici o epigenetici “ rilevano il modello di metilazione del DNA in siti specifici del genoma per valutare l’età e/o il tasso di invecchiamento. Esempi includono 7-CpG clock, Hannum’s clock, Horvath’s clock, DNAmGrimAg, PhenoAge, GrimAge e DunedinPACE.
Un’ipermetilazione impropria potrebbe:
Provocare il cancro; Ridurre funzione del sistema immunitario; Danneggiare la salute del cervello; Diminuire l’energia e l’esercizio fisico; Accelerare l’invecchiamento.
Ipometilazione del DNA Anche una metilazione insufficiente può essere dannosa.
Venendo meno questo freno nell’espressione genica, possono infatti insorgere instabilità genomica e trasformazione cellulare 16 Pertanto, sia l’ipermetilazione che l’ipometilazione possono causare il cancro.
A tal proposito, la metilazione nel cancro è stata descritta come “troppa , ma troppo poca ”17 , 18 Oltre al cancro, l’ipometilazione può contribuire all’infiammazione 1
Ad esempio, nei pazienti con ipertensione 19 La cardiopatia ischemica e l’ictus 20
L’ipometilazione globale del DNA e l’ipermetilazione gene-specifica sono caratteristiche significative di alcuni tumori come il cancro del colon-retto e della prostata
Demetilazione del DNA Anche la demetilazione del DNA può svolgere un ruolo nella formazione di tumori 21
Ma durante lo sviluppo dell’embrione, questo processo è cruciale. La demetilazione risulta infatti essenziale affinché le cellule staminali si differenzino in tipi cellulari specifici . Le regioni del DNA vengono quindi attivate o disattivate e quindi modificate nuovamente tramite demetilazione affinché abbia luogo uno sviluppo sano 22
Metilazione e Farmaci del Futuro La possibilità di modulare selettivamente l’inibizione o l’attivazione di determinati geni pilotando i processi di metilazione e demetilazione ha aperto le porte allo sviluppo di nuovi farmaci, rivolti soprattutto al trattamento del cancro e delle malattie reumatiche 23
Ad esempio, è stato proposto che i farmaci epigenetici potrebbero prevenire la formazione di cellule progenitrici del cancro e allo stesso tempo uccidere le cellule tumorali resistenti ai farmaci 24
Metilazione e Invecchiamento La metilazione aumenta durante l’infanzia, quando avviene la maggior parte di questo processo. Con l’avanzare dell’età, solo regioni specifiche del DNA, chiamate isole CpG, diventano sovrametilate mentre il resto risulta sottometilato 25
Uno studio, ad esempio, ha osservato che le persone di età superiore ai 100 anni avevano un DNA meno metilato rispetto ai neonati. I giovani adulti (26 anni) avevano invece livelli di DNA metilato compresi tra quelli dei neonati e dei centenari, suggerendo che la metilazione del DNA rallenta con l’avanzare dell’età 26
Pertanto, l’invecchiamento comporta un aumento della variabilità della metilazione del DNA (vale a dire un aumento della metilazione del DNA in alcuni tessuti e una diminuzione in altri) a causa di influenze genetiche e ambientali concomitanti 27
Come spiegato, è quindi possibile che alcuni geni che in giovane età sono repressi dalla metilazione diventino attivi con l’invecchiamento, causando probabilmente una serie di malattie.
Questi cambiamenti sistematici della metilazione includono l’ipermetilazione nelle regioni promotrici dei geni oncosoppressori (inibizione dell’espressione) e l’ipometilazione che promuove le citochine infiammatorie (promozione dell’espressione).
Sulla base del modello di metilazione, gli scienziati possono anche stimare l’età biologica di un soggetto e confrontarla con la sua età cronologica. Degli oltre 20 milioni di siti di metilazione sul genoma umano, ce ne sono alcune migliaia in cui i livelli di metilazione sono strettamente correlati all’età 27a
Metilazione, Dieta e gene MTHFR Il gene MTHFR gioca un ruolo chiave nel processo di metilazione. Questo gene regola la produzione dell’omonimo enzima (metilentetraidrofolato reduttasi o MTHFR). L’enzima MTHFR è essenziale per la conversione dell’amminoacido omocisteina in metionina,S-adenosilmetionina
SAM è il donatore di gruppi metilici
Oltre che trasferire i residui metilici sulle citosine del DNA, la S-adenosilmetionina regola anche l’attività di questi enzimi. Pertanto si intuisce facilmente come eventuali alterazioni di questo ciclo metabolico possano causare aberrazioni nei livelli di metilazione del DNA, che a loro volta possono avere conseguenze patologiche 28 , 29 , 30
Le persone con due copie della variante C677T del gene MTHFR (solo il 4% della popolazione) producono un enzima omocisteina di aumentare 31
Pertanto, a causa dell’importante ruolo svolto dai folati nella sintesi e nella metilazione del DNA RNA assunzione inadeguata di folati instabilità del genoma e alla rottura dei cromosomi
Oltre che sull’attività di questo enzima, la metilazione del DNA necessita di un’adeguata assunzione di vari nutrienti, come la vitamina B12, la vitamina B6, la vitamina C e i già ricordati folati 32 , 33
Soddisfare il fabbisogno giornaliero di acido folico e vitamina B12 Ad esempio, secondo revisioni e meta-analisi, l’integrazione con folato, da sola o insieme alla vitamina B12, aumenta significativamente la metilazione del DNA 34 , 35
Un esempio notevole sono i topi gialli agouti, che sono protetti dallo sviluppo del diabete e del cancro mediati dall’infiammazione seguendo una dieta ricca di vitamina B12 36 Uno studio del 2014 ha esaminato la metilazione del DNA delle cellule tumorali nelle donne con cancro al seno. I ricercatori dello studio hanno scoperto che i partecipanti che consumavano più alcol avevano maggiori probabilità di avere una diminuzione della metilazione del DNA 37
Al contrario, coloro che assumevano molti folati
Integratori I donatori di gruppi metilici come
colina, betaina, acido folico, metionina, vitamine B6 e B12,
possono essere sfruttati come integratori alimentari per aumentare la metilazione del DNA 38
Ad esempio, in uno studio clinico l’integrazione di folati 39 In un altro studio clinico randomizzato, gli integratori di folato pazienti post-polipectomia 40 Risultati simili sono stati ottenuti in altri studi clinici in cui il folato adenoma o carcinoma del colon-retto 41 , 42 , 43 , 44 Anche gli studi epidemiologici indicano che maggiori assunzioni di folato ridurre il rischio di adenoma e cancro del colon-retto 45 Ad esempio, in uno studio, gli uomini che assumevano più di 249 μg di folati rischio inferiore di cancro al colon del 60% 46 Allo stesso modo, uno studio prospettico su 88.758 donne ha riportato riduzioni del 19% del rischio di cancro al colon di 400 μg/giorno di folati, 47
Detto questo, non tutti gli studi sono riusciti a confermare queste associazioni 48
In uno studio (gravato da pesanti conflitti di interesse e dall’assenza di un gruppo placebo), 7 mesi di trattamento quotidiano con 1.000 mg di Calcio alfa-chetoglutarato monoidrato insieme a 900 μg di vitamina A negli uomini e a 25 mg di Vitamina D nelle donne, hanno ridotto di circa 8 anni l’età biologica stimata sulla base della metilazione di 9 aree di 3 geni 49
In un altro studio su afroamericani sovrappeso/obesi con una importante carenza di questa vitamina, la vitamina D3 alla dose di 4.000 UI/die per 16 settimane ha ridotto di 1,85 anni l’età biologica basata sull’analisi della metilazione del DNA 52
Come Aumentare la metilazione Uno studio ha analizzato retrospettivamente i casi di 6 donne sane 50 Il programma comprendeva indicazioni su dieta, sonno, esercizio fisico, rilassamento e integratori, e coaching nutrizionale.
L’analisi della metilazione del DNA e dell’età biologica ha permesso di stabilire che 5 delle 6 partecipanti hanno ottenuto una riduzione della loro età biologica .
Dati alla mano, è emersa una riduzione media dell’età biologica di 4,6 anni .
La dieta era incentrata sul consumo di vegetali nutrienti
La dieta limitava i carboidrati
La dieta è stata integrata quotidianamente con una polvere di frutta e verdura, anch’essa ricca di polifenoli, e un probiotico apportatore di 40 milioni di CFU di Lactobacillus plantarum
Le indicazioni sullo stile di vita includevano un minimo di 30 minuti di esercizio fisico al giorno 5 giorni alla settimana,
Per ridurre lo stress sono stati prescritti esercizi di respirazione due volte al giorno.
Inoltre, lo studio mirava a ottimizzare il sonno, 7 ore a notte.
In uno studio precedente su 43 maschi adulti sani 51
Fonte:
Magazine X115
