Carenza di Vitamina D e rischio di mortalità prematura

Vitamina D: ora è ufficiale la sua carenza aumenta del 25% il rischio di morte prematura

Carenza di Vitamina D e Mortalità

In un’analisi di follow-up di nove anni del Third US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) che includeva 15.099 partecipanti (di cui il 77% erano caucasici), le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D – standardizzate secondo la metodologia sviluppata dal Vitamin D Standardization Program [VDSP] — sono stati esaminati in relazione alla mortalità.

L’analisi ha suggerito un aumento della mortalità per tutte le cause con la diminuzione delle concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D <16 ng/mL (60).

Al contrario, il rischio di mortalità per tutte le cause variava poco per le concentrazioni sieriche basali di 25-idrossivitamina D comprese tra 16 e 40 ng/mL (60).

Risultati simili sono stati ottenuti in una meta-analisi di otto studi prospettici di coorte che hanno considerato la relazione tra le concentrazioni standardizzate di 25-idrossivitamina D e la mortalità durante un periodo di follow-up mediano di 10,5 anni. Il rischio di morte è risultato essere superiore del 19% con concentrazioni di 25-idrossivitamina D comprese tra 12 e 15,99 ng/ml e del 56% superiore con concentrazioni <12 ng/ml rispetto al rischio associato a concentrazioni comprese tra 30 e 39,99 ng/ml. 61).

Una meta-analisi di 73 studi prospettici di coorte, che includeva più di 800.000 partecipanti, ha rilevato che il terzile più basso rispetto a quello più alto delle concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D era associato a maggiori rischi di mortalità per tutte le cause (+35%), mortalità dovuta a malattie cardiovascolari (+35%) e la mortalità per cancro (+14%) (62).

Tuttavia, un’analisi di randomizzazione mendeliana – che limita i bias dovuti a confondimento e causalità inversa (63) – di dati provenienti da tre grandi coorti danesi di 95.766 adulti ha trovato un’associazione significativa di concentrazioni plasmatiche geneticamente basse di 25-idrossivitamina D con tutte le cause e cancro- mortalità correlata, ma non con mortalità correlata a malattie cardiovascolari (64).

Infine, due meta-analisi di studi controllati randomizzati hanno suggerito una modesta riduzione della mortalità per tutte le cause nelle persone anziane integrate con vitamina D e calcio, ma non con la sola vitamina D (62, 65).

Ulteriori studi controllati con placebo devono esaminare ulteriormente se l’integrazione con vitamina D da sola o in combinazione con il calcio potrebbe aiutare a prevenire la morte prematura in individui sazi.

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Assunzione di vitamina D e mortalità per tutte le cause e per causa specifica negli uomini e nelle donne giapponesi: lo studio prospettico basato sul Japan Public Health Center

GENNAIO 2023

Astratto

Mentre è stato riportato che concentrazioni circolanti più elevate di 25-idrossivitamina D sono associate a un ridotto rischio di mortalità per tutte le cause, le prove sull’assunzione di vitamina D nella dieta sono limitate e incoerenti.

Abbiamo studiato se l’assunzione di vitamina D è associata alla mortalità per tutte le cause e per causa specifica tra gli adulti giapponesi. I partecipanti erano 42.992 uomini e 50.693 donne che hanno risposto al secondo sondaggio del Japan Public Health Center-based Prospective Study (1995-1998) e che sono stati seguiti per la mortalità fino al 2018.

L’assunzione dietetica è stata accertata utilizzando un questionario sulla frequenza alimentare convalidato. I rapporti di rischio dei decessi dalla seconda indagine al dicembre 2018 sono stati stimati utilizzando l’analisi di regressione del rischio proporzionale di Cox. Durante il follow-up, abbiamo identificato 22.630 decessi.

Complessivamente, il terzo e il quarto quintile, ma non il quintile più alto, di assunzione di vitamina D erano associati ciascuno a un rischio significativamente inferiore di mortalità per tutte le cause. Nei sottogruppi caratterizzati da una bassa esposizione alla luce solare, il rischio di mortalità per tutte le cause è diminuito linearmente con l’aumento dell’assunzione di vitamina D.

Gli hazard ratio aggiustati per più variabili (intervalli di confidenza al 95%) di mortalità per tutte le cause per il quintile più alto rispetto a quello più basso di assunzione di vitamina D erano 0,87 (0,79-0,95) nelle donne e 0,88 (0,79-0,97) nei residenti di aree a latitudine più elevata.

È stato osservato anche un rischio inferiore per la mortalità per tutte le cause nei partecipanti con ipertensione e per la mortalità per malattie cardiache in quelli con una maggiore assunzione di calcio. Una maggiore assunzione di vitamina D era associata a un ridotto rischio di ictus ischemico e mortalità per polmonite.

Una dieta più alta di vitamina D è stata associata a un minor rischio di mortalità tra gli individui con bassa esposizione alla luce solare o ipertensione. Gli individui con vitamina D potenzialmente bassa possono trarre beneficio dall’aumento dell’assunzione di vitamina D nella dieta per la prevenzione della morte prematura.

FONTE

https://link.springer.com/article/10.1007/s10654-023-00968-8

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DA SIOMMS – Società Italiana dell’Osteoporosi del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro

7 DICEMBRE 2022

Carenza di Vitamina D e rischio di mortalità, nuove evidenze

La supplementazione di Vitamina D è stata già associata ad una riduzione della mortalità per tutte le cause (1). Tale dato è però limitato ad una particolare fetta di pazienti, ovvero soggetti affetti da cancro o anziani. Pochi sono gli studi condotti su pazienti con deficit grave [25-idrossi-vitamina-D (25OHD) <25 nmol/L (10 ng/mL)], non reclutati per lo più per ragioni etiche dovuti alla necessità di supplementazione.

Tali difficoltà sono state superate da una recente ricerca condotta presso l’Università dell’Australia del Sud, che ha sfruttato i dati provenienti da una bio-banca del Regno Unito, ed ha consentito di dimostrare una correlazione tra i valori di 25OHD e la mortalità (2). Da un lato, sono stati misurati i valori geneticamente attesi di 25OHD come approssimazione di esposizione attraverso uno score già applicato in altri studi (3). Tali dati sono stati poi analizzati tramite una randomizzazione mendeliana lineare e non lineare, che ha consentito di limitare fattori di confondimento e rapporti di causalità inversa. Dall’altro lato, gli stessi autori hanno condotto un’analisi fenotipica tramite regressione logistica avente lo stesso obiettivo, utilizzando modelli aggiustati per età, sesso, educazione, status socio economico (valutato con indice di Townsend), indice di massa corporea, abitudine ad alcol, fumo ed attività fisica, ed ogni fattore confondente che poteva interferire sul dosaggio della 25OHD (3).

La coorte presa in analisi per questo studio prospettico è formata da 502·316 partecipanti, di età compresa tra i 37 ed i 73 anni. I soggetti sono stati osservati per il periodo Marzo 2006-Luglio 2010. Di questi, l’11.71% presentava livelli di 25OHD tra 10 e 24.5 nmol/L (4-10 ng/mL). Durante il follow up il 6.08% della popolazione è morta.

Attraverso l’analisi fenotipica è risultata una relazione inversa non lineare tra i valori misurati di 25OHD e la mortalità per tutte le cause e per varie cause specifiche, quali tumori, malattie cardiovascolari e respiratorie. L’odds ratio (OR) più alto si è registrato per valori di 25OHD più bassi di 25 nmol/L (10 ng/mL). L’OR aggiustato di mortalità per tutte le cause è del 36% più alto nei pazienti con valori 25OHD di 25 nmol/L (10 ng/mL) rispetto a quelli con 50 nmol/L (20 ng/mL).

Attraverso la randomizzazione mendeliana, i valori di 25OHD geneticamente attesi sono risultati correlati attraverso una curva ad “L” con la mortalità per tutte le cause, per malattie cardiovascolari e neoplastiche, ma non respiratorie. L’OR geneticamente atteso di mortalità per tutte le cause aumenta di 6 volte per i pazienti con valori di 25OHD inferiori a 10 nmol/L (4 ng/mL) e del 25% per i pazienti con valori di 25 nmol/L (10 ng/mL), rispetto a pazienti con 25OHD misurata di 50 nmol/L (20 ng/mL). L’OR geneticamente atteso di mortalità per malattie cardiovascolari, neoplastiche e respiratorie nei pazienti con 25OHD a 10 nmol/L (4 ng/mL) rispetto a pazienti con 25OHD misurata di 50 nmol/L (20 ng/mL), è rispettivamente di 5.98, 3.37 e 12.44.

La spiegazione più plausibile dietro questi risultati sta nell’ampia diffusione nel genoma dei siti di legame del recettore per la vitamina D. È stato dimostrato infatti che quest’ultima agisca nella regolazione del sistema renina-aldosterone, nella differenziazione macrofagica e quindi nella ritenzione del colesterolo nelle placche ateromasiche, nella produzione di peptidi antimicrobici e nella proliferazione, differenziazione ed apoptosi cellulare.

In conclusione, questo studio ha consentito di dimostrare una relazione causale tra grave deficit di 25OHD ed aumento della mortalità per tutte le cause, per malattie cardiovascolari, neoplastiche e respiratorie.

Commento all’articolo di Sutherland JP et al. Vitamin D Deficiency Increases Mortality Risk in the UK Biobank: A Nonlinear Mendelian Randomization Study. Ann Intern Med. 2022 Oct 25. doi: 10.7326/M21-3324. Epub ahead of print. PMID: 36279545.

Conclusione: il nostro studio supporta una relazione causale tra carenza di vitamina D e mortalità. Ulteriori ricerche devono identificare strategie che soddisfino le linee guida della National Academy of Medicine superiori a 50 nmol/L e che riducano il rischio prematuro di morte associato a bassi livelli di vitamina D.

Bibliografia

1. Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020 Sep 22;370:m2329. doi: 10.1136/bmj.m2329. Erratum for: BMJ. 2019 Aug 12;366:l4673.
2. Sutherland JP, Zhou A, Hyppönen E. Vitamin D Deficiency Increases Mortality Risk in the UK Biobank : A Nonlinear Mendelian Randomization Study. Ann Intern Med. 2022 Oct 25. doi: 10.7326/M21-3324. Epub ahead of print. PMID: 36279545.
3. Revez JA, Lin T, Qiao Z, Xue A, Holtz Y, Zhu Z, Zeng J, Wang H, Sidorenko J, Kemper KE, Vinkhuyzen AAE, Frater J, Eyles D, Burne THJ, Mitchell B, Martin NG, Zhu G, Visscher PM, Yang J, Wray NR, McGrath JJ. Genome-wide association study identifies 143 loci associated with 25 hydroxyvitamin D concentration. Nat Commun. 2020 Apr 2;11(1):1647. doi: 10.1038/s41467-020-15421-7.

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• https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-11-187
• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0261561418300906
• https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/770360
• https://www.webofscience.com/wos/woscc/full-record/WOS:000258261100004

La vitamina D è associata a un basso tasso di mortalità da coronavirus

Un nuovo studio conferma l’associazione tra bassi livelli di vitamina D e aumento del tasso di mortalità e di morbilità da COVID-19 in 20 paesi europei(1-5).

Dott. Dimitris Tsoukalas
Medico Chirurgo 

Già da studi precedenti, sappiamo che esiste un legame tra bassi livelli di vitamina D e suscettibilità alle infezioni dell’apparato respiratorio(1).

La vitamina D regola la funzione dei globuli bianchi, impedendo loro di rilasciare 
alte concentrazioni di citochine infiammatorie.Il termine “citochine” deriva dalle parole “kìtaro = cellula” e “kinèo = muovere, mettere in movimento”, e si riferisce a una classe di molecole che svolgono un ruolo chiave nella regolazione della comunicazione intercellulare. In tal modo, le citochine regolano la risposta immunitaria.

L’interferone è una citochina, ad esempio, che viene rilasciata quando una cellula viene infettata da un virus. La sua secrezione informa le cellule vicine di attivare la loro difesa contro il virus – invasore.

Le citochine regolano la risposta immunitaria

È noto che il coronavirus  causa un’eccessiva secrezione di citochine pro-infiammatorie(1,5,6) le quali, a loro volta, attivano il sistema immunitario. L’iperattivazione del sistema immunitario provoca nei polmoni un’infiammazione su scala massiccia che può, in alcuni casi, portare alla morte. La vitamina D normalizza la risposta immunitaria, riducendo così la probabilità di sviluppare questa complicanza, pericolosa per la vita.

In Italia e in Spagna si sono manifestati alti tassi di mortalità da COVID-19. I livelli medi di vitamina D in queste popolazioni sono più bassi rispetto alla maggior parte dei paesi dell’Europa settentrionale. Questa condizione è stata definita come il “paradosso mediterraneo” ed è in parte dovuto al fatto che le persone nell’Europa meridionale, in particolare gli anziani, evitano il sole intenso, mentre il tono più scuro della pelle riduce anche la sintesi fisiologica di vitamina D.(1-3,6)

Livelli di vitamina D* e decessi da COVID-19 per 1 milione di abitanti. Livelli più elevati di vitamina D3 sono associati a un tasso di mortalità inferiore(1). Nota: 80 nmol/l corrispondono a 32 ng/mL. (1ng/l = 2,5nmol/l.)

I livelli medi più alti di vitamina D nelle popolazioni nordeuropee sono dovuti al consumo di olio di fegato di merluzzo e integratori di vitamina D e, probabilmente, alla non prevenzione dell’esposizione solare. Nei paesi scandinavi si registrano i più bassi tassi europei di mortalità e morbilità da COVID-19(1,5).

Vitamina D e infezioni respiratorie

Si è dimostrato che la vitamina D esplica un’azione protettiva nei confronti di infezioni respiratorie acute. Gli anziani rappresentano il gruppo di popolazione con carenze più significative di vitamina D, e sono quindi più gravemente colpiti dal COVID-19(6).
 
È interessante notare che la stragrande maggioranza degli individui nei centri di assistenza sanitaria, come ospedali e RSA, presentava una grave carenza di vitamina D(3). Ciò sembra spiegare l’alto tasso di mortalità osservato nei gerocomi in Europa e negli Stati Uniti. Il 50% dei decessi da COVID-19 in Europa si è verificato nelle residenze sanitarie assistenziali (6).

Livelli ideali di vitamina D3

Un recente studio pubblicato su Nutrients, raccomanda la somministrazione di 10.000 UI/die di vitamina D3 per diverse settimane a coloro che presentano un rischio maggiore di ammalarsi di COVID-19, al fine di aumentare rapidamente i livelli ematici di vitamina D.

Si consiglia quindi di assumere 5.000 UI al giorno. L’obiettivo è di raggiungere livelli di vitamina D 25-OH-D3 superiori a 40-60 ng/mL(3). 

La vitamina D attiva i geni

Sulla base della nostra esperienza riguardo la somministrazione di dosi terapeutiche di vitamina D3 nelle malattie croniche e autoimmuni (da 13 anni in migliaia di casi), abbiamo osservato che questa particolare vitamina può aiutare in modo significativo, sia nel corso di infezioni acute sia nelle malattie croniche.(6-8)

Per ottenere il massimo risultato, è importante assumere la D3 in associazione ad altre vitamine essenziali, a minerali e a nutrienti che agiscono in combinazione. Non esiste alcun nutriente che funzioni da solo. Questo è l’errore principale che fa la maggior parte delle persone quando pensa all’assunzione di vitamine e sostanze nutritive: le considera come prodotti farmaceutici.

I prodotti farmaceutici funzionano, per la maggior parte, bloccando un enzima o un meccanismo d’azione. Se ad esempio è in corso un’infiammazione, l’assunzione di farmaci antinfiammatori blocca il processo infiammatorio.

Al contrario, vitamine e altri nutrienti sono coinvolti nelle reazioni chimiche che si verificano nel nostro corpo. Ad esempio, una delle azioni esplicate dalla vitamina D è quella dell’attivazione del DNA.

Tutte le informazioni relative al funzionamento del corpo umano sono memorizzate nel DNA.

Proprio come accade con il disco rigido di un computer, in cui sono memorizzati tutti i programmi che fanno funzionare il computer. Allo stesso modo, le informazioni sulla produzione di globuli bianchi, anticorpi, antibiotici endogeni e sostanze antinfiammatorie sono archiviate nel DNA, e la vitamina D è essenziale per l’attivazione di queste informazioni(9).

Nel DNA, le informazioni sono distribuite in vari geni. Ogni gene contiene informazioni su una funzione specifica, come la produzione di un anticorpo specifico o di una sostanza antinfiammatoria.

La vitamina D è essenziale per rendere accessibili queste informazioni, che sono memorizzate nel DNA. Sono stati identificati migliaia di geni la cui attivazione dipende dalla vitamina D.

La vitamina D3 si lega al recettore corrispondente e attiva un gene.

La vitamina D si lega a un recettore sulla superficie dei geni, attivandoli. Tuttavia successivamente, per completare il processo di traduzione delle informazioni contenute nel gene, è necessaria la presenza di:

• magnesio
• zinco
• vitamina K2
• boro
• vitamine del gruppo B
• e aminoacidi.

Ogni ingrediente è necessario per completare il processo(10-13). 
 
Come abbiamo visto, la vitamina D è coinvolta in numerosi processi biologici nel corpo umano. Quindi è necessario assumere la vitamina D per un lungo periodo (alcune settimane), fino a quando i benefici della sua somministrazione diventino evidenti.

La Vitamina D è in grado di cambiare il corso della Pandemia?

La vitamina D è ancora una volta un fattore chiave nella prevenzione e nel trattamento di una malattia grave.

Mantenere livelli ideali di vitamina D, insieme alla somministrazione concomitante dei cofattori necessari (vitamine e altri nutrienti) al suo funzionamento, può svolgere un ruolo chiave sia nella pandemia in atto, sia nel normale funzionamento del sistema immunitario.

Sulla base dei nuovi dati, questa potente vitamina dà nuove speranze e dimostra che può cambiare il percorso della pandemia, e aiutarci a tornare il prima possibile alla normalità.

Bibliografia

1. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Petre Cristian Ilie, Simina Stefanescu & Lee Smith Aging Clinical and Experimental Research. 6 May 2020. https://link.springer.com/article/10.1007/s40520-020-01570-8
2. Preventing a covid-19 pandemic. Potential direct therapeutic role for Vitamin D. BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m810. 09 April 2020. Morry Silberstein. https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-51
3. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths by William B. Grant et. al.  https://www.mdpi.com/2072-6643/12/4/988/htm
4. Vitamin D: A simpler alternative to tocilizumab for trial in COVID-19? M. Silberstein. Med Hypotheses. 2020 Apr 23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7177149/
5. The Possible Role of Vitamin D in Suppressing Cytokine Storm and Associated Mortality in COVID-19 Patients Ali Daneshkhah et. al. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.08.20058578v3
6. EurekAlert. AAAS. NEWS RELEASE 7-MAY-2020 Vitamin D linked to low virus death rate.- Study https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-05/aru-vdl050720.php
7. The importance of vitamin D status on lung function in asthmatic children.
   Maria M Papamichael, Katrina Lambert, Dimitris Tsoukalas, Michael Koutsilieris, Charis Katsardis, Bircan Erbas and Catherine Itsiopoulos.
   J Clin Nutr Diet, DOI: 10.4172/2472-1921-C1-005 presented at 3rd World Congress on Nutrition, Dietetics and Nutraceuticals in Prague, 2019 (p.38)
8. World aging population, chronic diseases and impact of modifiable-metabolic risk factors.
   Dr. Dimitris Tsoukalas, MD (Greece). European Institute of Nutritional Medicine, E.I.Nu.M. 20th International Congress of Rural Medicine 2018. Tokyo – Japan. 
9. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: Associations with disease and evolution. Sreeram V. Ramagopalan et.al. CSH, Genome Research. 2010. https://genome.cshlp.org/content/early/2010/08/20/gr.107920.110.full.pdf+html
10. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy—A Review David O. Kennedy. Nutrients. 2016 Feb.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/
11. Association of Folate and Vitamins Involved in the 1-Carbon Cycle with Polymorphisms in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene (MTHFR) and Global DNA Methylation in Patients with Colorectal Cancer Ariana Ferrari et.al. Nutrients. 2019 Jun;  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6627304/
12. A role of zinc in the regulation of gene expression Robert J. Cousins Food Science and Human Nutrition Department, University of Florida. 1998 https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/S0029665198000469
13. The Synergistic Interplay between Vitamins D and K for Bone and Cardiovascular Health: A Narrative Review. Adriana J. van Ballegooijen,corresponding author 1 Stefan Pilz, Andreas Tomaschitz, Martin R. Grübler, and Nicolas Verheyen. Int J Endocrinol. 2017 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5613455/ 

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