La vitamina D promossa ad Ormone oppure declassata come integrazione da temere?

ASTRATTO

La nuova conoscenza dell’importanza biologica e clinica dell’ormone steroideo 1,25-diidrossivitamina D₃ [1,25 (OH)₂ D₃] e del suo recettore, il recettore della vitamina D (VDR), ha portato a contributi significativi alla salute e per un buon tessuto osseo. Tuttavia, rapporti mondiali hanno evidenziato una varietà di insufficienza di vitamina D e malattie da carenza. 

Nonostante molte pubblicazioni e riunioni scientifiche che riportino progressi nella scienza della vitamina D, sta crescendo una preoccupante consapevolezza che le nuove conoscenze scientifiche e cliniche non vengono tradotte in una migliore salute umana. Negli ultimi decenni, la sfera biologica di influenza della vitamina D₃, come definito dalla distribuzione tissutale del VDR, si è ampliato di almeno 9 volte dagli organi bersaglio richiesti per l’omeostasi del calcio (intestino, ossa, reni e paratiroidi). 

Ora, la ricerca ha dimostrato che l’ormone steroide pluripotente 1,25 (OH)₂ D₃ avvia le risposte fisiologiche di ≥36 tipi di cellule che possiedono il VDR. Oltre alla produzione endocrina del rene di 1,25 (OH)₂ D₃ circolante_, i ricercatori hanno trovato una produzione paracrina di questo ormone steroideo in ≥10 organi extrarenali. Questo articolo identifica i fondamenti del sistema endocrino della vitamina D, incluso il suo potenziale di contributi alla buona salute in 5 aree fisiologiche in cui i ricercatori hanno chiaramente documentato nuove azioni biologiche di 1,25(OH)₂ D₃ attraverso la VDR. 

Di conseguenza, le linee guida nutrizionali per l’assunzione di vitamina D₃ (definite dalle concentrazioni sieriche di idrossivitamina D₃) dovrebbero essere rivalutate, tenendo conto dei contributi alla buona salute che tutti i 36 organi bersaglio della VDR possono fornire.

INTRODUZIONE

La vitamina D₃ è essenziale per la vita negli animali superiori. La ricerca ha dimostrato, ad esempio, che la vitamina D₃ è uno dei principali regolatori biologici dell’omeostasi del calcio. Gli importanti effetti biologici della vitamina D₃  si verificano solo come conseguenza del suo metabolismo in una famiglia di metaboliti figlie, compreso il metabolita chiave 1,25-diidrossivitamina D₃ [1,25 (OH)₂ D₃] prodotto dal rene.
I ricercatori considerano 1,25(OH)₂ D₃ un ormone steroideo e credono che funzioni allo stesso modo di altri ormoni steroidei, interagendo con il suo recettore della vitamina D (VDR) affine (1).

Il ruolo della vitamina D₃ come vitamina o componente dietetico essenziale, in concerto con l’importanza biologica e clinica dell’ormone steroideo 1,25(OH)₂ D₃ e il VDR, ha raggiunto una crescente importanza negli ultimi 3-4 decenni nell’arena della salute pubblica grazie ai suoi contributi alla buona salute del pubblico in generale. 

Tuttavia, nonostante la pletora di pubblicazioni e incontri scientifici incentrati sui progressi nella scienza della vitamina D, vi è la preoccupante consapevolezza che non tutto va “bene” con la traduzione delle più recenti conoscenze scientifiche e cliniche nel raggiungimento di una salute migliore.

Scienziati ed esperti di nutrizione al 13 ° seminario sulla vitamina D tenutosi nel 2006 hanno concordato in una dichiarazione di consenso che “circa la metà degli anziani in Nord America e due terzi del resto del mondo non ricevono abbastanza vitamina D per mantenere una sana densità ossea, ridurre i rischi di fratture e migliorare l’attaccamento dei denti.(2).

Lo scopo di questo articolo è identificare i fondamenti del sistema endocrino della vitamina D e le azioni di 1,25(OH)₂ D₃ che sono essenziali per una buona salute, tenendo presente che la totalità dei loro contributi dipende dall’adeguata disponibilità di 25-idrossivitamina D₃ [25 (OH) D₃ ], che a sua volta dipende dallo stato nutrizionale appropriato della vitamina D determinato dall’esposizione alle radiazioni ultraviolette (UV) e dall’assunzione alimentare di vitamina D₃ .

FONTI DI VITAMINA D

La vitamina D non è tecnicamente una vitamina, cioè non è un fattore dietetico essenziale; piuttosto, è un pro-ormone prodotto fotochimicamente nella pelle dal 7-deidrocolesterolo. La struttura molecolare della vitamina D è strettamente correlata a quella dei classici ormoni steroidei (p. Es., Estradiolo, cortisolo e aldosterone) in quanto hanno la stessa struttura ad anello ciclopentanoperidrofenantrene.

Tecnicamente, la vitamina D è un secosteroide perché uno degli anelli della sua struttura ciclopentanoperidrofenantrene ha un legame carbonio-carbonio rotto; nella vitamina D, ciò si verifica nel legame carbonio-carbonio 9,10 dell’anello B ( Figura 1 ). Dato questo fatto come punto di partenza, il lettore deve avere accesso ad alcuni dettagli della conversione fotochimica mediata dalla luce solare del 7-deidrocolesterolo in vitamina D₃; questa informazione è fornita nella Figura 1 

Via chimica e irradiazione per la produzione di vitamina D ₃ . 

La provitamina, che è caratterizzata dalla presenza nell’anello B di un sistema di doppio legame coniugato Δ5, Δ7, viene convertita in uno steroide previtaminico seco B dopo l’esposizione alla luce ultravioletta e il legame carbonio-carbonio 9,10 viene rotto. 

Successivamente, in un processo indipendente dalla luce ultravioletta, la previtamina D isomerizza termicamente alla forma vitaminica, che è caratterizzata da un sistema di triplo legame coniugato Δ6,7, Δ8,9, Δ10,19. 

La parte principale della figura illustra anche le 2 principali conformazioni della molecola che risultano dalla rotazione attorno al legame singolo di carbonio 6,7 dell’anello seco B: il 6-s- conformatore cis (la forma simile allo steroide) e il 6 -s- transconformer (la forma estesa). L’interconversione dei 2 conformeri avviene milioni di volte al secondo. 

L’estremo potenziale di flessibilità conformazionale di tutti i metaboliti della vitamina D è illustrato nel riquadro per il metabolita principale 1,25-diidrossivitamina D₃ [1α, 25(OH)₂ D₃ ]. Ogni freccia indica singoli legami carbonio-carbonio (nella catena laterale, nell’anello seco B e nell’anello A) che hanno una libertà di rotazione di 360 °. Per tutte le molecole di vitamina D, ciò si traduce in una moltitudine di forme diverse in soluzione e in sistemi biologici (8).

La pelle produce fotochimicamente vitamina D₃ dalla provitamina D, 7-deidrocolesterolo, che è presente nell’epidermide o nella pelle degli animali superiori, per azione della luce solare nella maggior parte dei luoghi geografici o della luce UV artificiale. Il sistema di doppio legame coniugato nell’anello B (vedi Figura 1) consente l’assorbimento di quanti di luce a determinate lunghezze d’onda nella gamma UV, avviando una complessa serie di trasformazioni della provitamina (parzialmente riassunte nella Figura 1) che alla fine si traducono nella generazione di vitamina D₃.

Quindi, la vitamina D₃ può essere prodotta per via endogena.

Finché l’animale (o l’uomo) ha accesso regolarmente a un’adeguata luce solare, l’animale (o l’uomo) potrebbe non aver bisogno di ottenere questa vitamina dalla dieta.

Tuttavia, i dermatologi temono che le persone con un’estesa esposizione alle radiazioni UV possano avere un aumentato rischio di cancro della pelle o melanoma (3). Una discussione sui parametri che influenzano l’equilibrio tra l’esposizione al sole e la vitamina D nella dieta per soddisfare le esigenze corporee è disponibile altrove (4).

Poiché la vitamina D₃ è anche una vitamina, gli animali e gli esseri umani possono soddisfare alcune o tutte le loro esigenze di vitamina D₃ attraverso la dieta. (o con l’integrazione)

Negli ultimi 6 decenni, la letteratura ha affermato che la vitamina D₃ e la vitamina D₂ ( vedere la Figura 2 per le loro strutture) hanno effetti biologici equivalenti negli esseri umani.

Tuttavia, con la consapevolezza che il test clinico sierico 25(OH) D fornisce la migliore valutazione dello stato nutrizionale della vitamina D (5), i ricercatori dovevano determinare se la vitamina D₂ fosse altrettanto efficace nell’aumentare le concentrazioni sieriche di 25(OH)D negli esseri umani, così come la vitamina D₃ . 

Heaney e altri hanno recentemente confermato dati precedenti che suggerivano che la vitamina D₃ è sostanzialmente più efficace della vitamina D₂ (6, 7). 

In uno studio su 20 volontari umani sani, questi ricercatori hanno scoperto che la potenza della vitamina D₂ era inferiore a un terzo della presenza di vitamina D₃ sulla base della capacità di elevare le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D.

SISTEMA ENDOCRINO DELLA VITAMINA D.

La vitamina D₃ non ha alcuna attività biologica intrinseca nota. Deve essere prima metabolizzato a 25(OH) D₃ nel fegato e poi a 1,25(OH)₂ D₃ , 24 R, 25-diidrossivitamina D₃ [24 R , 25 (OH)₂ D₃ ], o entrambi dal rene. 

I ricercatori hanno isolato e caratterizzato chimicamente circa 37 metaboliti della vitamina D₃ (8). I ricercatori hanno anche stabilito che gli esseri umani e alcuni altri animali possono metabolizzare la vitamina D da ₂ a 25(OH) D₂ e 1,25 (OH)₂ D₂ e molti altri metaboliti affini simili (9).

I passaggi nel sistema endocrino della vitamina D (8) includono quanto segue ( Figura 3 ): 

1. la fotoconversione del 7-deidrocolesterolo in vitamina D ₃ nella pelle o l’assunzione alimentare di vitamina D ₃ ; 
2. metabolismo della vitamina D₃ da parte del fegato a 25(OH)D₃, la principale forma di vitamina D circolante nel compartimento sanguigno; 
3. conversione di 25(OH)D₃ da parte del rene (che funge da ghiandola endocrina) nell’ormone 1,25(OH)₂ D₃ e nell’ormone candidato 24R, 25(OH)₂ D₃ ;
4. trasporto sistemico dei metaboliti diidrossilati 24R, 25(OH)₂ D₃ e 1,25(OH)₂ D₃ agli organi distali bersaglio;
5. legame di 1,25(OH)₂ D₃ a un recettore nucleare, un recettore della membrana plasmatica o entrambi negli organi bersaglio, seguito dalla generazione di risposte biologiche appropriate. Un ulteriore componente chiave nel funzionamento del sistema endocrino della vitamina D è la proteina legante la vitamina D plasmatica, che trasporta la vitamina D₃ ei suoi metaboliti al loro metabolismo e agli organi bersaglio (10).

I contributi pervasivi della VDR in collaborazione con il suo ligando, 1,25(OH)₂ D_3, al funzionamento del sistema endocrino della vitamina D sono illustrati nella Figura 3 ed elencati nella Tabella 1 . 

Trentasei tessuti possiedono definitivamente la VDR, il che significa che le cellule in questi tessuti hanno il potenziale per produrre risposte biologiche, a seconda della disponibilità di quantità adeguate di vitamina D₃ .

DETERMINAZIONE DELLO STATO DI VITAMINA D

La maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che l’intervallo della concentrazione sierica di 25(OH)D3 in una popolazione di soggetti sani sia il miglior indicatore per valutare lo stato della vitamina D nei pazienti con una malattia correlata alla vitamina D. I fattori a sostegno di ciò includono:

1. non è disponibile alcun test clinico per la vitamina D;
2. il metabolismo della vitamina D3 in 25(OH)D3 da parte della vitamina D–25-idrossilasi epatica non è regolato, quindi la concentrazione sierica di 25(OH)D3 è un accurato “reporter” sia della sintesi cutanea stimolata dai raggi UV sia assunzione dietetica di vitamina D3;
3. sono disponibili diversi test clinici per misurare il 25(OH)D; 
4. le concentrazioni plasmatiche di 25(OH)D3 correlano con molte malattie cliniche (6, 46). Hollis et al (41) hanno sostenuto che la relazione tra vitamina D3 e 25(OH)D3 non è lineare, ma piuttosto saturabile e controllata.

Concludono che “lo stato ottimale di vitamina D è stato raggiunto quando il 25(OH)D3 era > 40 ng/mL o > 100 nmol/L”, che è approssimativamente equivalente al Km della 25(OH)D3-1α-idrossilasi.

Come affermato nell’Introduzione, le azioni di 1,25(OH)₂ D₃ essenziali per una buona salute dipendono dal sistema endocrino della vitamina D. Il funzionamento del sistema endocrino della vitamina D per produrre l’ormone steroideo 1,25(OH)₂ D₃ dipende dalla concentrazione circolante di 25(OH)D3; questo metabolita chiave è il substrato per l’enzima 25(OH)D₃-1α-idrossilasi che produce 1α,25(OH)₂ D₃. Come per qualsiasi enzima, l’attività della 1α-idrossilasi dipende dalla concentrazione assoluta del suo substrato. La concentrazione di Km o substrato di 25(OH)D₃ richiesta per il 50% di attività massima per l’1α-idrossilasi è ≈100 nmol/L (11). Come sottolineato nella Figura 2, la disponibilità di 25(OH)D₃ dipende da un adeguato accesso alla vitamina D3.

Pertanto, determinare lo stato nutrizionale della vitamina D diventa un problema critico per ottimizzare le prospettive di quegli aspetti di “buona salute” che 1,25(OH)₂ D₃ può mediare o ai quali può contribuire.

Sorprendentemente, nonostante i notevoli sforzi, non è disponibile alcun test clinico di routine per determinare la concentrazione sierica di vitamina D3 o vitamina D2. Inoltre, è improbabile che i ricercatori svilupperanno in futuro un test clinico di routine per la vitamina D sierica. Tuttavia, l’US Institute of Medicine ha approvato l’idea che la concentrazione circolante di 25(OH)D₃ sia una misura funzionale accettabile dello stato nutrizionale della vitamina D (5, 35).

Informazioni su come ottenere informazioni sullo stato nutrizionale della vitamina D determinando le concentrazioni sieriche di diversi metaboliti della vitamina D sono presentate nelle tabelle 3 e 4. La tabella 34 presenta una tabella delle concentrazioni sieriche circolanti dei 3 principali metaboliti della vitamina D: 25(OH)D₃, 24,25(OH)D₃ e 1α,25(OH)₂ D₃. Il rapporto molare delle concentrazioni sieriche totali (non di steroidi liberi) di questi metaboliti è 830:77:1 per 25(OH)D a 24,25(OH)D₃ a 1α,25(OH)₂ D₃.

I ricercatori misurano principalmente le concentrazioni circolanti di 24,25(OH)D₃ per studi sperimentali su animali o studi clinici selezionati; tali misurazioni non sono disponibili tramite laboratori commerciali. Molti, ma non tutti, i laboratori di chimica clinica possono misurare le concentrazioni di 1,25(OH)₂ D₃. Poiché i valori sierici di 1,25(OH)₂ D₃ non sono correlati allo stato clinico della malattia, le informazioni sulla concentrazione sierica di 1,25(OH)₂ D₃ di solito non aiutano con la diagnosi clinica e il trattamento (48).

Conclusioni

1. Recenti ricerche hanno dimostrato che la sfera di influenza biologica della vitamina D3 è molto più ampia di quanto inizialmente pensato dai ricercatori, come mostrato dalla distribuzione tissutale del VDR, dal mediare solo l’omeostasi del calcio (intestino, ossa, reni e paratiroidi) al funzionamento come agente pluripotente ormone in 5 aree fisiologiche in cui i ricercatori hanno chiaramente identificato ulteriori azioni biologiche di 1,25(OH)₂ D₃ attraverso il VDR.
   Queste aree fisiologiche sono
   1. il sistema immunitario adattativo,
   2. il sistema immunitario innato,
   3. la secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche,
   4. il funzionamento multifattoriale del cuore
   5. la regolazione della pressione sanguigna
   6. lo sviluppo cerebrale e fetale.
2. I ricercatori hanno anche ampliato la sfera di influenza nutrizionale della vitamina D3 da un focus sulla salute delle ossa per includere 5 sistemi fisiologici aggiuntivi.
3. Le linee guida nutrizionali per l’assunzione di vitamina D3 devono essere attentamente rivalutate per determinare l’assunzione adeguata (bilanciando l’esposizione alla luce solare con l’assunzione dietetica) per raggiungere una buona salute coinvolgendo tutti i 36 organi bersaglio piuttosto che solo i primi 4 organi bersaglio (intestino, reni, ossa, e ghiandola paratiroidea) che sono considerati per l’omeostasi del calcio.

Corollario

Dato che la vitamina D2 è significativamente meno biologicamente attiva nell’uomo rispetto alla vitamina D3 (7), il suo uso biologico come integratore alimentare negli Stati Uniti dovrebbe essere interrotto e il suo uso in una forma ad alto dosaggio [p. es., 500.000 UI/mL di ergocalciferolo (vitamina D2)] negli studi clinici (73, 74) e come descritto nel Physicians Desk Reference (75) dovrebbe essere sostituito da una nuova formulazione di vitamina D3 ad alto dosaggio.

Predizione

Data la grande espansione del sistema endocrino della vitamina D, il numero di malattie identificate o conseguenze della carenza o insufficienza di vitamina D aumenterà notevolmente per riflettere il fatto che il numero di organi bersaglio per 1,25(OH)₂ D₃ è aumentato ≈9- volte dalla scoperta del VDR nei tessuti intestinali, ossei, renali e paratiroidei nei primi anni ’70.

Aspettativa o speranza

Più che mai, abbiamo bisogno di aumentare la quantità di ricerca sulla vitamina D (vale a dire, aumentare i finanziamenti da agenzie governative e aziende farmaceutiche) per affrontare la sfida di massimizzare la conoscenza di come utilizzare la vitamina D nel contesto del sistema endocrino della vitamina D per preservare o migliorare la salute di tutti sul pianeta.

Ringrazio Helen Henry per la sua attenta lettura del manoscritto e molte fruttuose discussioni e Susan Kim per la sua assistenza di segreteria e illustrazione scientifica. L’autore non aveva conflitti di interesse.

https://academic.oup.com/ajcn/article/88/2/491S/4649916

Vitamin D Metabolism, Mechanism of Action, and Clinical Applications

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7781594/

 

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