Betacarotene e Vitamina A: integrazioni Riabilitate per i Fumatori (Diversi studi)

Il cancro al polmone è uno dei tumori più comuni in tutto il mondo ed è la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Sebbene molta attenzione sia stata focalizzata sull’effetto anti-cancerogeno del consumo di alimenti o integratori contenenti carotenoidi, i risultati sono stati incoerenti. Abbiamo studiato se i livelli sierici di carotenoidi fossero associati al rischio di mortalità per cancro ai polmoni negli adulti statunitensi utilizzando i dati di un campione rappresentativo a livello nazionale. I dati sono stati ottenuti dal database del Third Nutrition and Health Examination Survey (NHANES III) e dal NHANES III Linked Mortality File. Nel presente studio sono stati inclusi un totale di 10.382 partecipanti di età superiore a 20 anni con livelli di carotenoidi sierici disponibili e nessun’altra informazione mancante su questionari e biomarcatori al basale (NHANES III). Dei 10.382 partecipanti, 161 soggetti sono morti a causa del cancro ai polmoni. Abbiamo scoperto che elevati livelli sierici di alfa-carotene e beta-criptoxantina al basale erano significativamente associati a un minor rischio di morte per cancro al polmone.

Quando abbiamo stratificato il rischio in base allo stato di fumatore attuale, il rischio di morte degli attuali fumatori era significativamente ridotto al 46% (intervallo di confidenza al 95%, 31-94%) per l’alfa-carotene e al 61% (intervallo di confidenza al 95%, 19-80 %) per la beta-criptoxantina. Al contrario, non è stata osservata alcuna associazione tra i mai/ex fumatori al basale. Livelli sierici elevati di alfa-carotene e beta-criptoxantina sono associati a un minor rischio di morte per cancro al polmone negli adulti statunitensi.

Il cancro al polmone è uno dei tumori più comuni in tutto il mondo, con 1,35 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno.1 Negli Stati Uniti, l’incidenza del cancro al polmone e il tasso di mortalità sono in costante calo; tuttavia, è ancora una malattia comune e letale, responsabile di circa il 27% di tutti i decessi per cancro.2 Sebbene il fumo sia la causa principale del cancro ai polmoni, una combinazione di molte cause (ad esempio radon, amianto e fumo di tabacco ambientale), piuttosto che una singola causa, è stata implicata nell’eziologia del cancro del polmone.

La prevenzione del cancro ai polmoni è un importante problema di salute pubblica sia per i fumatori che per i non fumatori. Molta attenzione è stata prestata all’effetto protettivo contro il cancro del consumo di alimenti o integratori contenenti carotenoidi.3,4 I carotenoidi sono pigmenti vegetali rossi, arancioni o gialli presenti in natura. Hanno potenti proprietà antitumorali, tra cui attività antiossidante, stimolazione della comunicazione intercellulare delle giunzioni comunicanti, induzione di enzimi disintossicanti e inibizione della proliferazione cellulare.4,5 Ad oggi sono stati intrapresi numerosi studi per rivelare l’associazione tra carotenoidi e cancro ai polmoni. I risultati degli studi esistenti come studi osservazionali e studi randomizzati sono incoerenti. Alcuni studi hanno suggerito una forte associazione inversa tra consumo alimentare o integratori di carotenoidi specifici e rischio di cancro ai polmoni,6–11 mentre in altri studi sono state osservate associazioni inverse nulle o deboli.12–14

Lo scopo del presente studio era di indagare in modo prospettico l’associazione dei carotenoidi sierici, vale a dire alfa-carotene, beta-carotene, beta-criptoxantina, licopene e luteina + zeaxantina, con la morte per cancro del polmone in un campione statunitense rappresentativo a livello nazionale per determinare se il siero circolante i livelli di carotenoidi possono ridurre il rischio di morte per cancro ai polmoni.

Materiali e metodi
Studio della popolazione

I dati utilizzati in questo studio sono stati ottenuti dal database del Third Nutrition and Health Examination Survey (NHANES III) e dal NHANES III Linked Mortality File. Il NHANES III, condotto tra il 1988 e il 1994, era un campionamento stratificato e multistadio progettato per rappresentare la popolazione civile statunitense non istituzionalizzata,15 e consisteva in un colloquio, un esame fisico e test di laboratorio. Il NHANES III Linked Mortality File era uno studio di follow-up sulla mortalità che confrontava i registri NHANES III con i dati disponibili nel National Death Index al 31 dicembre 2006. La data di morte e la causa di morte nel National Death Index sono state derivate dai certificati di morte. .16

Abbiamo limitato la popolazione dello studio a soggetti di età ≥20 anni al momento dell’esame. Dei 18.800 soggetti, 15.954 (85%) avevano livelli sierici di carotenoidi disponibili. Tra questi, abbiamo escluso 5572 pazienti che avevano una storia di cancro (n = 1237) o a cui mancavano dati sul fumo e sul consumo di alcol (n = 3769) o altri questionari (n = 566). L’analisi di coorte presentata in questo studio era quindi basata su 10.382 partecipanti NHANES III.

Raccolta dati di base

• I partecipanti sono stati intervistati in NHANES III per ottenere informazioni sulle fasce di età (20–29, 30–39, 40–49, 50–59 o ≥60 anni), sesso (maschio o femmina), razza/etnia (bianco, nero, ispanico o altro), istruzione (meno di scuola superiore, diploma di scuola superiore o università o superiore) e consumo di alcol (bevitore o non bevitore).
• L’attività fisica è stata valutata utilizzando la domanda: “Rispetto alla maggior parte (uomini/donne) della tua età, diresti che sei più attivo, meno attivo o più o meno la stessa cosa?” La risposta è stata classificata come più, meno o più o meno la stessa cosa.
• Le variabili correlate al fumo includevano lo stato attuale di fumatore (attuale, ex o mai fumatore) e l’anamnesi di fumo per pacchetto-anno (<10 pacchetti-anno o ≥10 pacchetti-anno). Per pacchetto anno si intende fumare 20 sigarette (1 pacchetto) al giorno per 1 anno.
• L’indice di massa corporea (BMI) è stato calcolato dividendo il peso in chilogrammi per l’altezza in metri al quadrato. Il BMI è stato classificato in tre gruppi (<18,5 kg/m2, 18,5–24,9 kg/m2 e ≤25,1 kg/m2).
• I livelli di colesterolo totale sono stati divisi in tre gruppi (≤200 mg/dL, 220–239,9 mg/dL e ≥240 mg/dL).
• L’assunzione di grassi (<65 g/giorno o ≥65 g/giorno) è stata definita come il grasso totale calcolato dall’intervista dietetica.
• Il consumo di frutta o verdura è stato determinato utilizzando la domanda: “Quanto spesso hai mangiato dieci tipi di verdura al mese?” o “Quanto spesso hai mangiato sei tipi di frutta al mese?” I partecipanti hanno risposto “sì” o “no” a ciascuna domanda e le risposte sono state divise in due gruppi: verdura (<7 tipi di verdura o ≥7 tipi di verdura) e frutta (<3 tipi di frutta o ≥3 tipi di frutta).

Misurazioni dei carotenoidi sierici

I livelli di carotenoidi sono stati misurati nel sangue perché i livelli di carotenoidi nel siero sono utili biomarcatori dell’assunzione alimentare totale di frutta e verdura. I tipi più comuni di carotenoidi nell’uomo, alfa-carotene, beta-carotene, beta-criptoxantina, licopene e luteina + zeaxantina, sono stati analizzati in NHANES III. Le procedure dettagliate sono descritte altrove.17 Per quantificare questi test sono stati utilizzati metodi isocratici basati su HPLC. I coefficienti di variazione mediani tra test erano 9,4% per l’alfa-carotene, 7,0% per beta-carotene, 8,7% per beta-criptoxantina, 7,7% per licopene e 11,0% per luteina + zeaxantina.18

Follow-up sulla mortalità

La classificazione internazionale delle malattie, nona revisione, è stata utilizzata per i decessi avvenuti dal 1988 al 1998, mentre la classificazione statistica internazionale delle malattie, decima revisione (ICD-10), è stata utilizzata per i decessi avvenuti dal 1999 al 2000.

Le cause di morte erano raggruppati secondo il Centro nazionale per le statistiche sanitarie per ciascun sistema di codifica e tutti i decessi dal 1988 al 1998 codificati secondo le linee guida sulla classificazione internazionale delle malattie, nona revisione, modificazione clinica sono stati classificati in gruppi comparabili in base alle cause sottostanti dell’ICD-10 di morte.19 In questo caso ci siamo concentrati sulla morte per cancro ai polmoni (codici ICD-10 C33–34).

analisi statistica

I fumatori attuali e i non fumatori (compresi quelli che non hanno mai fumato e gli ex fumatori) avevano distribuzioni diverse di ciascun livello di carotenoidi; quindi, abbiamo diviso i cinque carotenoidi in quartili in base allo stato di fumatore.

L’analisi del rischio complessivo di cancro al polmone utilizzando i livelli sierici di carotenoidi è stata calcolata mediante la regressione dei rischi proporzionali di Cox. I rapporti di rischio (HR) e gli intervalli di confidenza (CI) al 95% di morte per cancro al polmone associati a ciascun livello quartile sono stati confrontati con il primo quartile. L’ipotesi dei rischi proporzionali per il modello è stata confermata. Tutti i modelli per i cinque carotenoidi con mortalità per cancro al polmone erano dotati di gradi crescenti di aggiustamento.

Innanzitutto, abbiamo effettuato aggiustamenti per età e sesso. In secondo luogo, ciascun modello è stato aggiustato per etnia, istruzione, consumo di alcol, esercizio fisico, abitudine al fumo, pacchetto annuo di fumo, obesità, colesterolo totale, assunzione giornaliera di grassi e consumo di frutta e verdura. Le analisi del rischio sono state condotte anche dopo aver stratificato per lo stato di fumatore (fumatori attuali e mai/ex fumatori) attraverso i quartili dei livelli di carotenoidi sierici. I rischi cumulativi di cancro al polmone basati sul quartile più basso (Q1) e sul quartile più alto (Q4) sono stati confrontati tra i fumatori attuali e quelli che non hanno mai fumato o che non hanno mai fumato.

Le stime ponderate dei parametri della popolazione sono state calcolate dal Centro nazionale per le statistiche sanitarie per tenere conto del complesso disegno di campionamento. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando sas 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA) e R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Interrompo la traduzione… e riprendo sotto, poiché lo studio è lunghissimo e pieno di dati numerici che interessano poco il lettore. Quello che rilevo interessante è la discussione.

Discussione

In questo studio prospettico di coorte su un campione rappresentativo della popolazione statunitense, abbiamo scoperto che alti livelli sierici di alfa-carotene e beta-criptoxantina al basale erano significativamente associati a un minor rischio di morte per cancro al polmone dopo aggiustamento per il fumo di sigaretta e altre potenziali covariate .

• Tra i fumatori attuali, il rischio di mortalità è progressivamente diminuito con l’aumento dei livelli di alfa-carotene e beta-criptoxantina;
• non è stata osservata alcuna associazione tra gli ex fumatori e chi non ha mai fumato.

I nostri risultati estendono le prove precedenti sul potenziale effetto antitumorale dei carotenoidi nel cancro del polmone (5) e suggeriscono che un’elevata assunzione di alimenti ricchi di alfa-carotene o beta-criptoxantina può prevenire lo sviluppo o il peggioramento del cancro del polmone, soprattutto nei fumatori.

I carotenoidi sono una classe di sostanze fitochimiche sintetizzate da piante e microrganismi. Hanno una potente attività di spegnimento dell’ossigeno molecolare singoletto e di attività di eliminazione dei radicali liberi,(3) e proteggono i sistemi biologici dal danno ossidativo.

L’obiettivo principale degli studi, dagli studi osservazionali agli studi randomizzati, sui carotenoidi e sulla prevenzione del cancro è stato l’assunzione o gli integratori di beta-carotenoidi. Tuttavia, l’effetto protettivo dei beta-carotenoidi sul cancro del polmone non è confermato,^(12,13) e anche il presente studio non è riuscito a supportare tale associazione.

Coerentemente con i nostri risultati, si stanno accumulando prove che l’assunzione o i livelli circolanti di alfa-carotene e beta-criptoxantina sono inversamente associati al rischio di cancro ai polmoni.^{6–11,20–23}

• Studi di popolazione condotti alle Hawaii, nel New Jersey e in Finlandia riportano che l‘assunzione di alfa-carotene è significativamente associata a un ridotto rischio di cancro ai polmoni.^(20,21,23) 
• I risultati di due studi prospettici di coorte (il Nurses’ Health Study e l’Health Professionals Follow-Up Study) hanno rivelato che tra i non fumatori, è stato osservato un rischio significativo inferiore del 63% (rischio relativo [RR], 0,37; IC al 95%, 0,18-0,77) di cancro ai polmoni per il quintile più alto rispetto al quintile più basso di assunzione di alfa-carotene; non è stata osservata alcuna associazione tra i fumatori attuali.⁷
• Uno studio condotto dal Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer riporta gli effetti protettivi dell’assunzione di beta-criptoxantina sull’incidenza del cancro ai polmoni.²²
• Le associazioni inverse erano più forti tra gli attuali fumatori e più deboli per gli ex fumatori al basale. Nello studio sulla prevenzione del cancro alfa-tocoferolo e beta-carotene, Holick et al.   hanno osservato un rischio significativamente più basso di qualsiasi tipo di cancro ai polmoni con l’assunzione di beta-criptoxantina nella dieta, ma non di alfa-carotene (quello sintetico), nei fumatori di sesso maschile.⁶
• Un’analisi combinata di sette studi di coorte condotti in Nord America ed Europa ha mostrato che un elevato apporto dietetico la beta-criptoxantina ha ridotto significativamente il rischio di cancro ai polmoni (RR, 0,76; IC al 95%, 0,67-0,86; quintile più alto vs più basso).¹⁴
• Il Japan Collaborative Cohort Study ha dimostrato che gli uomini nel quartile più alto di assunzione sierica di alfa-carotene e beta-criptoxantina avevano un rischio significativamente più basso di morte per cancro al polmone rispetto agli uomini nei quartili più bassi.^10,11
• In uno studio di coorte su uomini cinesi a Shanghai, Yuan et al. (2001) dimostrano una significativa associazione inversa tra il livello sierico pre-diagnostico di beta-criptoxantina e lo sviluppo di cancro ai polmoni che era indipendente dal fumo di sigaretta.⁸ Il loro studio successivo ha osservato una riduzione di circa il 15-40% del rischio di cancro ai polmoni per i soggetti in il 10° percentile più alto rispetto a quello più basso dell’assunzione alimentare di beta-criptoxantina.9

Pertanto, l’alfa-carotene e la beta-criptoxantina possono essere associati a un ridotto rischio di mortalità per cancro al polmone, anche se sono state osservate associazioni inverse nulle o deboli.

È interessante notare che abbiamo scoperto che l’effetto benefico dell’alfa-carotene e della beta-criptoxantina sulla morte per cancro ai polmoni era presente solo nei fumatori attuali.

Il fumo di sigaretta è una delle principali cause di cancro ai polmoni ed è fortemente associato a diete non salutari, compreso un basso apporto di frutta e verdura. I fumatori hanno spesso livelli di antiossidanti circolanti più bassi rispetto ai non fumatori.

Se il fenomeno è attribuito a una dieta povera assunzione di cibi ricchi di antiossidanti ²⁷ o alla maggiore degradazione degli antiossidanti circolanti dovuta all’aumento dello stress ossidativo associato al fumo rimane poco chiaro.

Tuttavia, gli studi non hanno dimostrato differenze significative nell’assunzione di cibi ricchi di antiossidanti tra fumatori e non fumatori dopo aggiustamento per vari fattori.

Questo risultato supporta l’ipotesi che le differenze osservate tra fumatori e non fumatori potrebbero essere dovute principalmente agli elevati livelli di stress ossidativo causati dalla tossicità del fumo e non solo a differenze nella dieta di nutrienti antiossidanti.

Sulla base dei risultati, i fumatori avrebbero bisogno di un maggiore apporto di frutta e verdura rispetto ai non fumatori, e gli antiossidanti, in particolare l’alfa-carotene e la beta-criptoxantina, potrebbero essere efficaci nel ridurre il rischio di cancro ai polmoni associato al fumo.

Gli studi sui meccanismi che sono alla base delle associazioni inverse tra rischio di mortalità per cancro del polmone e alfa-carotene e beta-criptoxantina sierici sono limitati. Tuttavia, poiché i carotenoidi hanno proprietà antiossidanti,4,5 un possibile meccanismo biologico potrebbe risiedere nella loro attività di promozione antitumorale e nella loro protezione contro lo stress ossidativo.

Ad esempio, negli studi sperimentali sulla carcinogenesi, i gruppi trattati con alfa-carotene hanno mostrato un’attività soppressiva molto più elevata rispetto ai gruppi trattati con beta-carotene,31,32 suggerendo la potente azione preventiva dell’alfa-carotene contro la carcinogenesi. La somministrazione di succo di mandarino, che è ricco di beta-criptoxantina, inibisce la tumorigenesi polmonare del topo indotta chimicamente.33

Inoltre, studi di intervento umano suggeriscono che l’alfa-carotene esercita un effetto protettivo contro il cancro attraverso una diminuzione del danno ossidativo e di altro tipo al DNA.

Haegele et al. (2000) riportano anche significative associazioni inverse di beta-criptoxantina e/o luteina con 8-oxodGuo nel DNA. Uno studio recente su un modello di coltura cellulare suggerisce che la beta-criptoxantina protegge dall’ossidazione del DNA e migliora la riparazione del DNA,³⁶ suggerendo che i carotenoidi hanno un ruolo protettivo contro il cancro.

Importanti limitazioni del presente studio includono la misurazione singola dei livelli sierici di carotenoidi al basale e il lungo intervallo tra la misurazione e il periodo di follow-up. Di conseguenza, i carotenoidi sierici non sono stati misurati nel momento definito come “morte per cancro ai polmoni”. Non abbiamo affrontato l’influenza dei cambiamenti nei livelli sierici di carotenoidi, come gli integratori antiossidanti, sulla morte.

Inoltre, poiché il fumo di sigaretta è fortemente correlato al cancro del polmone, per ridurre al minimo i fattori di confusione dovuti al fumo, il modello statistico ha incluso le abitudini al fumo (fumatore attuale, ex fumatore e mai fumatore) e il pacchetto-anno di fumo. Tuttavia, non possiamo escludere completamente alcuni fattori confondenti residui legati al fumo; ad esempio, la marca delle sigarette (che può portare a diverse esposizioni cancerogene) o l’uso di sigarette filtrate rispetto a quelle non filtrate.

Inoltre, diverse variabili dipendevano dai dati auto-riportati e, pertanto, non erano esenti da errori sistematici. A causa della natura osservativa di questa indagine, non possiamo escludere la possibilità di effetti confondenti residui da parte di confondenti non misurati.

Infine, poiché il NHANES III Linked Mortality File è stato costruito in base alle cause di morte attraverso il National Death Index, esiste un potenziale errore nella classificazione della causa di morte.

La β-criptoxantina attenua le lesioni polmonari indotte dal fumo di sigaretta in assenza di enzimi di clivaggio dei carotenoidi (BCO1/BCO2) nei topi

Un elevato apporto alimentare di β-criptoxantina (BCX, un carotenoide ossigenato della provitamina A) è associato a un minor rischio di malattie polmonari nei fumatori. BCX può essere scisso dalla β-carotene-15,15′-ossigenasi (BCO1) e dalla β-carotene-9′,10′-ossigenasi (BCO2) per produrre retinolo e apo-10′-carotenoidi.

Abbiamo studiato se BCX ha effetti protettivi contro il danno polmonare indotto dal fumo di sigaretta (CS), dipendente o indipendente da BCO1/BCO2 e dai loro metaboliti. Sia i topi BCO1-/-/BCO2-/- double knockout (DKO) che i compagni di figliata wild type (WT) sono stati integrati con BCX per 14 giorni e quindi esposti a CS per altri 14 giorni. L’esposizione al CS ha indotto significativamente l’infiltrazione di macrofagi e neutrofili nei tessuti polmonari dei topi, indipendentemente dai genotipi, rispetto ai compagni di cucciolata non esposti.

Il trattamento con BCX ha inibito significativamente l’infiltrazione di cellule infiammatorie indotte da CS, l’iperplasia nell’epitelio bronchiale e l’allargamento degli spazi aerei alveolari sia nei topi WT che DKO, indipendentemente dal sesso. Gli effetti protettivi del BCX erano associati a una minore espressione di IL-6, TNF-α e delle metalloproteinasi della matrice-2 e -9. Il trattamento con BCX ha portato ad un aumento significativo dei livelli epatici di BCX nei topi DKO, ma non nei topi WT, che hanno avuto un aumento significativo della concentrazione di retinolo epatico.

Nessun apo-10′-carotenoide è stato rilevato in nessuno dei gruppi. BCX in vitro, a dosi comparabili di 3-OH-β-apo-10′-carotenale, si è rivelato efficace nell’inibire la risposta infiammatoria indotta dal lipopolisaccaride in una linea cellulare epiteliale bronchiale umana. Questi dati indicano che BCX può fungere da efficace agente protettivo contro le lesioni polmonari indotte da CS in assenza di enzimi di scissione dei carotenoidi.